Teriflunomide g.l. pharma

Absorpce

Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po
podání dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou
dostupností (přibližně 100 %).

Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační
farmakokinetické analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS
nastává ustálená koncentrace pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95%
koncentrace v ustáleném stavu) a odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce

Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (>99 %), pravděpodobně albumin, a
distribuuje se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním (i.v.) podání je
11 l. Tento údaj je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována
výrazná orgánová distribuce.

Biotransformace

Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě.
Primární cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze
19
minoritní způsob. Mezi sekundární cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace.

Eliminace

Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněné léčivé
látky, nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP,
který se může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,%) a močí (22,6 %). Po zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 %
(hlavně ve stolici). Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí
modelu PopPK teriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl medián t1/2z přibližně dnů po opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom intravenózním podání byla celková tělesná
clearance teriflunomidu 30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí
Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za
základ tohoto procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací
teriflunomidu v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po
ukončení léčby teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo
aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit
eliminaci teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení plazmatických koncentrací
teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního
uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se
plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o
99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze
tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient toleruje kolestyramin
v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze
použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě, pokud není
vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu).

Linearita/nelinearita

Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně
dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů

Pohlaví a starší pacienti
U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno
několik zdrojů specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu
a bilirubinu. Vliv těchto parametrů je však pouze omezený (31 %).

Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv.
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku.
Teriflunomid je však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a
4.3).

Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů
s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně,
byly expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých
pacientů léčených stejným dávkovacím režimem.
20
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně
(na základě omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu
ve stejném rozsahu, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg
jednou denně.
Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu
byly mezi jednotlivci vysoce variabilní.