Teriflunomide g.l. pharma

Toxicita po opakované dávce

Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a měsíců vedlo k odhalení, že hlavními místy toxické reakce jsou kostní dřeň, lymfatické orgány,
ústní dutina / gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také
známky oxidačního účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na
imunitní systém, včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na
kostní dřeň a/nebo lymfatické orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku
sloučeniny (inhibice dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky
teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při
expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i nižším dávkám u člověka.

Genotoxický a karcinogenní potenciál

Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in
vitro byla považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů
vznikající v důsledku farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (trifluoromethylanilin) měl mutagenní a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.
Reprodukční toxicita
U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu
na samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří
před pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější
malformace. Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u
potkanů a králíků embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily
také při podání teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální
toxicity přenášené mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná
plazmatická expozice ženy při přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než
plazmatická koncentrace při podání 14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita

U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomide po dobu 7 týdnů od narození po
dosažení sexuální dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a
duševní vývoj, učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí
účinky zahrnovaly anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou
protilátkovou odpověď závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které
se obecně shodovaly s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých
potkanů. Zvýšení počtu B- buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u
dospělých potkanů. Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita
jako u většiny ostatních nálezů.

21
Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám,
než činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD).