Stribild

Absorpce

Po perorálním podání přípravku Stribild s jídlem pacientům infikovaným HIV-1 byly pozorovány
maximální plazmatické koncentrace za 4 hodiny po podání dávky u elvitegraviru, za 3 hodiny po
podání dávky u kobicistatu, za 3 hodiny po podání dávky u emtricitabinu a za 2 hodiny po podání
dávky u tenofoviru po rychlé konverzi tenofovir-disoproxilu. Průměrné hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough
HIV-1 byly 1,7 ± 0,39 μg/ml, 23 ± 7,5 μg•h/ml a 0,45 ± 0,26 μg/ml pro elvitegravir, což představuje
inhibiční kvocient ~ 10 Odpovídající průměrné hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough 1,1 ± 0,40 μg/ml, 8,3 ± 3,8 μg•h/ml a 0,05 ± 0,13 μg/ml pro kobicistat, 1,9 ± 0,5 μg/ml,
13 ± 4,5 μg•h/ml a 0,14 ± 0,25 μg/ml pro emtricitabin a 0,45 ± 0,16 μg/ml, 4,4 ± 2,2 μg•h/ml a
0,1 ± 0,08 μg/ml pro tenofovir.

V porovnání s podáváním nalačno vedlo podání přípravku Stribild spolu s lehkým jídlem 20 % tukůtenofoviru. U elvitegraviru se hodnoty Cmax a AUC při podání s lehkým jídlem zvýšily o 22 % a 36 %
a při podání s tučným jídlem o 56 % a 91 %. U tenofoviru se hodnoty Cmax a AUC při podání s lehkým
jídlem zvýšily o 20 % a 25 % a při podání s tučným jídlem zůstala hodnota Cmax nezměněná a hodnota
AUC se zvýšila o 25 %. Lehké jídlo nemělo vliv na expozice kobicistatu, a přestože při podání
s tučným jídlem byl pozorován mírný pokles hodnot Cmax o 24 % a AUC o 18 %, nebyl pozorován
žádný rozdíl ve farmakologickém potencování účinku elvitegraviru. Lehké ani tučné jídlo nemělo vliv
na expozici emtricitabinu.

Distribuce

Elvitegravir se z 98-99 % váže na proteiny lidské plazmy a tato vazba je nezávislá na jeho koncentraci
v rozmezí od 1 ng/ml do 1 600 ng/ml. Průměrný poměr koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi
byl 1,37. Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrací
v plazmě ku koncentracím v krvi byl 2.

Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1 400 ml/kg a u tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin
a tenofovir distribuovány po celém lidském organizmu. Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy
byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 μg/ml. Při
maximální koncentraci v plazmě byl průměrný poměr koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi
~ 1,0 a průměrný poměr koncentrací ve spermatu ku koncentracím v plazmě byl ~ 4,0. V rozmezí
koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml byla in vitro vazba proteinu tenofoviru na protein plazmy
menší než 0,7 % a na protein séra menší než 7,2 %.

Biotransformace

Elvitegravir prochází oxidativním metabolismem zprostředkovaným enzymy CYP3A a glukuronidací enzymy UGT1A1/3 [14C]elvitegraviru byl elvitegravir hlavní složkou v plazmě, přičemž představoval ~ 94 % cirkulující
radioaktivity. Metabolity aromatické a alifatické hydroxylace nebo glukuronidace jsou přítomny ve
velmi nízkých koncentracích, vykazují výrazně nižší aktivitu vůči HIV a nepřispívají k celkové
antivirové aktivitě elvitegraviru.

Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A a/nebo CYP2D6 a nepřechází
glukuronidací. Po perorálním podání [14C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující radioaktivity v
plazmě nezměněný kobicistat.

Studie in vitro naznačují, že emtricitabin není inhibitorem enzymů lidského cytochromu CYP450.
Po podání [14C]emtricitabinu se celá dávka emtricitabinu vyloučila močí Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři možné metabolity. Biotransformace
emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoizomer dávkyNebyly identifikovány žádné jiné metabolity.

Studie in vitro prokázaly, že tenofovir-disoproxil ani tenofovir nejsou substráty enzymů CYP450.
Navíc při podstatně tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léků zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými
izoformami CYP450, zapojenými v biotransformaci léků CYP1A1/2, kde bylo pozorováno malé CYP1A1/2.

Eliminace

Po perorálním podání [14C]elvitegraviru/ritonaviru se 94,8 % dávky vyloučilo stolicí, což je v souladu
s hepatobiliární eliminací elvitegraviru; 6,7 % podané dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního
poločasu elvitegraviru v plazmě po podání přípravku Stribild je přibližně 12,9 hodiny.

Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86 % dávky vyloučilo stolicí a 8,2 % dávky se vyloučilo
močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání přípravku Stribild je přibližně
3,5 hodiny a při souvisejících expozicích kobicistatu je Ctrough pro elvitegravir přibližně 10krát vyšší
než IC95 upravený podle vazby na proteiny u HIV-1 divokého typu.

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem Po intravenózním podání se močí vylučuje přibližně 70-80 % dávky v nezměněném stavu. Průměrná
zdánlivá clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta přibližně
na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je
důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru
přibližně 12 až 18 hodin.

Starší pacienti

Farmakokinetika elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu a tenofoviru nebyla u starších osob 65 let
Pohlaví

U elvitegraviru potencovaného kobicistatem, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebyl zjištěn žádný
klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu pohlaví.

Etnikum

U elvitegraviru potencovaného kobicistatem, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebyl zjištěn žádný
klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu.

Pediatrická populace

Expozice elvitegraviru a tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 12 až <18 let, jimž byl ve studii
GS-US-236-0112 podáván přípravek Stribild, se ve srovnání s kontrolní skupinou dospělých pacientů
v rozmezí expozic zjištěných u režimů obsahujících tenofovir-disoproxil a potencovaného inhibitoru
proteázy. Expozice kobicistatu a emtricitabinu u pediatrických pacientů ve věku 12 až <18 let byly
podobné jako expozice dosažené u dospělých.
Farmakokinetika elvitegraviru nebo kobicistatu nebyla u pediatrických pacientů ve věku <12 let
dostatečně vyhodnocena.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena farmakokinetická studie elvitegraviru potencovaného kobicistatem u jedinců
neinfikovaných HIV-1 s těžkou poruchou funkce ledvin Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice elvitegraviru nebo kobicistatu mezi
jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci. U pacientů s poruchou funkce ledvin není
nutná úprava dávkování elvitegraviru nebo kobicistatu. Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru u
jedinců s poruchou funkce ledvin je změněna. U jedinců s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min
nebo jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu byly hodnoty Cmax, a AUC
emtricitabinu a tenofoviru zvýšeny
Porucha funkce jater

Elvitegravir a kobicistat jsou primárně metabolizovány a eliminovány játry. Byla provedena
farmakokinetická studie elvitegraviru potencovaného kobicistatem u jedinců neinfikovaných HIV-1 se
středně těžkou poruchou funkce jater. Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve
farmakokinetice elvitegraviru nebo kobicistatu mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater a
zdravými jedinci. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava
dávkování elvitegraviru nebo kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku
elvitegraviru nebo kobicistatu nebyl studován. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována
u jedinců s poruchou funkce jater, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními
enzymy, takže vliv poruchy funkce jater je omezený. Nebyly pozorovány klinicky významné změny
ve farmakokinetice tenofoviru u pacientů s poruchou funkce jater. Proto u pacientů s poruchou funkce
jater není nutná úprava dávkování tenofovir-disoproxilu.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u pacientů se souběžnou infekcí virem
hepatitidy B a/nebo C nebyla dostatečně vyhodnocena. Omezené údaje z farmakokinetické analýzy
pro tuto populaci významný vliv na expozici potencovanému elvitegraviru.

Těhotenství a období po porodu

Výsledky prospektivní studie režimy obsahujícími kobicistat a elvitegravir k nižším expozicím elvitegraviru a kobicistatu

Tabulka 5: Změny farmakokinetických parametrů pozorované pro elvitegravir a kobicistat ve
studii IMPAACT P1026s u žen léčených režimy obsahující kobicistat a elvitegravir v průběhu
druhého a třetího trimestru těhotenství v porovnání se spárovanými údaji z období po porodu

Porovnání
se spárovanými údaji
z období po porodu, n
Průměrná % změna
farmakokinetických parametrů
elvitegravirua
Průměrná % změna
farmakokinetických parametrů
kobicistatua
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C7337332T = druhý trimestr; 3T = třetí trimestr; PP = období po porodu a spárovaná porovnání
b p < 0,10 v porovnání s obdobím po porodu