Stribild

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Elvitegravir je inhibitor HIV-1 integrázy enzym kódovaný HIV-1, který je nezbytný pro virovou replikaci. Inhibice integrázy brání integraci
DNA HIV-1 do genomové DNA hostitele, čímž zabraňuje tvorbě proviru HIV-1 a šíření virové
infekce.

Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů
CYP3A. Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje
systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je například elvitegravir, u nichž je biologická
dostupnost omezená a poločas zkrácen v důsledku metabolismu závislého na CYP3A.

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový emtricitabin, tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience virus hepatitidy B.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány,
jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují
reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.

Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy
a in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro

Dvojkombinace léčivých látek a trojkombinace elvitegraviru, emtricitabinu a tenofoviru vykazovaly
v buněčné kultuře synergickou aktivitu. Při testování v přítomnosti kobicistatu byla zachována
antivirová synergie elvitegraviru, emtricitabinu a tenofoviru. U žádné z uvedených kombinací nebyl
pozorován antagonismus.

Antivirová aktivita elvitegraviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na
lymfoblastoidních buňkách, monocytech/makrofágových buňkách a lymfocytech periferní krve.
Hodnoty 50 % účinné koncentrace v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F, G a O
Kobicistat nevykazuje měřitelnou aktivitu vůči HIV a neantagonizuje ani neposiluje antivirové účinky
elvitegraviru, emtricitabinu nebo tenofoviru.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena
na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI-CCR5 a na mononukleárních
buňkách periferní krve. Hodnoty EC50 pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 μM.
Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a
G aktivitu
Antivirová aktivita tenofoviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na
lymfoblastoidních buněčných liniích, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na
lymfocytech periferní krve. Hodnoty EC50 pro tenofovir byly v rozmezí 0,04 až 8,5 μM. Tenofovir
vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F, G a O

Rezistence

V buněčné kultuře
In vitro a u HIV-1 některých pacientů byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo tenofovir, která
byla způsobena substitucí M184V nebo M184I v reverzní transkriptáze spojenou s rezistencí
na emtricitabin nebo substitucí K65R v reverzní transkriptáze spojenou s rezistencí na tenofovir.
Kromě toho, substituce K70E v HIV-1 reverzní transkriptáze byla klinicky selektována
tenofovir-disoproxilem a vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin při
nízké hladině.

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale
uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Substituce K65R může být také
selektována abakavirem, stavudinem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a
lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím substituci K65R, kteří již byli léčeni
antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-disoproxil.

U HIV-1 pacientů exprimující tři nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy analogue associated mutations, TAMsnebo L210W, se vyskytla snížená citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.

V buněčné kultuře došlo k selekci izolátů HIV-1 se sníženou citlivostí na elvitegravir. Snížená
citlivost na elvitegravir byla nejčastěji spojena se substitucemi integrázy T66I, E92Q a Q148R. Mezi
další substituce integrázy, jejichž selekce byla pozorována v buněčné kultuře, patřily H51Y, F121Y,
S147G, S153Y, E157Q a R263K. HIV-1 se substitucemi T66A/K, Q148H/K a N155H selektovanými
raltegravirem vykazoval zkříženou rezistenci na elvitegravir. Primární mutace u
raltegraviru/elvitegarviru neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru, další
přítomnost sekundárních mutací v experimentech cílené mutageneze.

In vitro nelze prokázat u HIV-1 žádný vývoj rezistence na kobicistat v důsledku jeho chybějící
antivirové aktivity.

Byla pozorována výrazná zkřížená rezistence mezi většinou izolátů HIV-1 rezistentních na elvitegravir
a raltegravirem a mezi izoláty rezistentní na emtricitabin a lamivudin. Pacienti, u kterých došlo
k selhání léčby přípravkem Stribild a u kterých vznikly substituce HIV-1 spojené s rezistencí na
Stribild, přechovávali virus, který zůstal citlivý na všechny přípravky ze skupin PI, NNRTI a většinu
dalších NRTI.

Dosud neléčení pacienti
Ve sdružené analýze pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky užívajících přípravek Stribild ve
studiích fáze 3 GS-US-236-0102 a GS-US-236-0103 během období 144 týdnů byla provedena analýza
genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s potvrzeným virologickým selháním
nebo s HIV-1 RNA > 400 kopií/ml při virologickém selhání, a to ve 48. týdnu, 96. týdnu, 144. týdnu
nebo kdykoli při předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byl pozorován vznik jedné nebo
více substitucí spojených s primární rezistencí na elvitegravir, emtricitabin nebo tenofovir u HIV-1 u
18 z 42 pacientů s hodnotitelnými údaji o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných
po selhání léčby přípravkem Stribild virová rezistence, došlo ke 13 případům do 48. týdne, ke 3 případům mezi 48. a 96. týdnem a ke případům mezi 96. a 144. týdnem léčby. Substituce byly M184V/I transkriptáze a E92Q Další substituce, které se v jednotlivých případech také vyskytly v integráze kromě primární substituce
spojené s rezistencí na INSTI, byly H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q a G163R. U většiny
pacientů, u kterých se vyvinuly substituce spojené s rezistencí na elvitegravir, se vyvinuly substituce
spojené s rezistencí jak na emtricitabin, tak na elvitegravir. Při analýze fenotypů izolátů od pacientů z
populace určené k analýze rezistence se u 13 pacientů citlivostí na elvitegravir, 17 pacientů měli sníženou citlivost na tenofovir.

Ve studii GS-US-236-0103 bylo u 27 pacientů léčených přípravkem Stribild, kteří ve výchozím stavu
měli HIV-1 se substitucí K103N související s NNRTI v reverzní transkriptáze, dosaženo podobné
virologické úspěšnosti
Pacienti s virovou supresí
V klinických studiích s pacienty s virovou supresí, kteří byli převedeni z léčebného režimu
obsahujícího ritonavirem potencovaný inhibitor proteázy NNRTI rezistence na přípravek Stribild.

Dvacet pacientů z těchto studií, kteří byli převedeni na přípravek Stribild, mělo před zahájením úvodní
antiretrovirové terapie v genotypu prokázanou substituci K103N související s NNRTI. Osmnáct
z těchto 20 pacientů udrželo virovou supresi po celou dobu 48 týdnů. Vzhledem k porušení protokolu
ukončili předčasně účast dva pacienti se substitucí K103N v anamnéze a s HIV-1 RNA <50 kopií/ml.

Klinické zkušenosti

Účinnost přípravku Stribild u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 je stanovena
na základě analýzy dat ze 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných studií
fáze 3 GS-US-236-0102 a GS-US-236-0103 trvajících 144 týdnů Stribild u dospělých pacientů infikovaných HIV-1 s virovou supresí je stanovena na základě analýzy
dat za období 48 týdnů ze dvou randomizovaných, otevřených studií
Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-Ve studii GS-US-236-0102 užívali dospělí pacienti infikovaní HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky
jednou denně přípravek Stribild nebo jednou denně fixní kombinaci dávek EFV/FTC/tenofovir-
disoproxilu. Ve studii GS-US-236-0103 užívali dospělí pacienti infikovaní HIV-1 dosud neléčení
antiretrovirotiky jednou denně Stribild nebo atazanavir potencovaný ritonavirem s kombinací pevně stanovených dávek emtricitabinu byla ve 48. týdnu vyhodnocena míra virologické odpovědi v obou léčebných skupinách. Virologická
odpověď byla definována jako dosažení neměřitelné virové nálože snapshot analýza
Výchozí charakteristiky a výsledky léčby jsou pro obě studie, GS-US-236-0102 a GS-US-236-0103,
shrnuty v tabulce 3 a tabulce 4.

Tabulka 3: Demografické a výchozí charakteristiky dospělých pacientů infikovaných HIV-1,
dosud neléčených antiretrovirotiky, ve studiích GS-US-236-0102 a GS-US-236-
Studie GS 
 
Průměrný věk, let 38,Pohlaví䔀Výchozí charakteristiky onemocněnía
Průměr výchozí hodnoty
log10 NRSLtPO
-6,54,⠀ㄬ㜭6,6Procento jedinců s virovou
náloží >33Průměr výchozího počtu buněk
䌀䐴⬀
-1 

3URFHQWREXQ
N 
a Pacienti byli v obou studiích stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA.

Tabulka 4: Virologické výsledky randomizované léčby ze studií GS-US-236-a GS-US-236-0103 ve 48. týdnu
48. týden 144. týden
Studie
GS-US-236-Studie
GS-US-236-Studie
GS-US-236-Studie
GS-US-236-FTC/
tenofovir-
disoproxil
n = FTC/
tenofovir-
disoproxil
n = FTC/
tenofovir-
disoproxil
n = FTC/
tenofovir-
disoproxil
n = Virologická
úspěšnost
HIV-1 RNA
<88Rozdíl mezi
léčbami 
3,63,0% 4,93,1Virologické
selháníc
% 7 % 5 % 5 % 7 % 10 % 8 % 7 %
äiGQp
YLURORJLFNpY144.
Studijní léčba
přerušena kvůli
nežádoucím
účinkům nebo
úmrtíd
─Studijní léčba
přerušena z
jiných důvodů a
poslední
dostupný údaj o
koncentraci
HIV-1 RNA
<�搀慪období chybí,
ale jedinec
nadále na
studijní léčbě 
　b Období 144. týdnu je doba od 967. do 1 050. dne c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144. týdne ≥ 50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili léčbu
kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím
účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož
≥ 50 kopií/ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé
období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti
či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml byl přípravek Stribild srovnatelný
s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem a s kombinací atazanaviru/ritonaviru
+ emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-236-0102 průměrně vzrostl počet buněk CD4+ ve 48. týdnu u pacientů léčených
přípravkem Stribild o 239 buněk/mm3 ve srovnání s výchozí hodnotou, u pacientů užívajících
EFV/FTC/tenofovir-disoproxil to bylo o 206 buněk/mm3. Ve 144. týdnu bylo průměrné zvýšení počtu
buněk CD4+ ve srovnání s výchozí hodnotou 321 buněk/mm3 u pacientů léčených přípravkem Stribild
a 300 buněk/mm3 u pacientů užívajících EFV/FTC/tenofovir-disoproxil. Ve studii GS-US-236-průměrně vzrostl počet buněk CD4+ ve 48. týdnu u pacientů léčených přípravkem Stribild
o 207 buněk/mm3 ve srovnání s výchozí hodnotou, u pacientů užívajících ATV/r+FTC/tenofovir-
disoproxil to bylo o 211 buněk/mm3. Ve 144. týdnu bylo průměrné zvýšení počtu buněk CD4+ ve
srovnání s výchozí hodnotou 280 buněk/mm3 u pacientů léčených přípravkem Stribild a
293 buněk/mm3 u pacientů užívajících ATV/r+FTC/tenofovir-disoproxil.

Pacienti infikovaní HIV-1 s virovou supresí
Ve studii GS-US-236-0115 a studii GS-US-236-0121 museli být pacienti buď na svém prvním nebo
druhém antiretrovirovém režimu bez virologického selhání v anamnéze, nesměli mít v současné době
ani v minulosti rezistenci k antiretrovirálním složkám přípravku Stribild a museli mít supresi na
PI+RTV nebo NNRTI v kombinaci s FTC/tenofovir-disoproxilem dobu nejméně šesti měsíců před screeningem. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k
převodu na přípravek Stribild nebo k setrvání na počáteční antiretrovirové léčbě 48 týdnů. Ve studii GS-US-236-0115 byla virologická míra úspěšnosti: přípravek Stribild 93,8 % s výchozí hodnotou ve 48. týdnu bylo 40 buněk/mm3 u pacientů léčených přípravkem Stribild a
32 buněk/mm3 u pacientů léčených PI+RTV+FTC/tenofovir-disoproxilem. Ve studii GS-US-236-byla virologická míra úspěšnosti: Stribild 93,4 % 143 pacientůbylo 56 buněk/mm3 u pacientů léčených přípravkem Stribild a 58 buněk/mm3 u pacientů léčených
NNRTI+FTC/tenofovir-disoproxilem.

Ve studii GS-US-236-0123 museli být pacienti, kteří užívali dříve pouze RAL v kombinaci s
FTC/tenofovir-disoproxilem jako první antiretrovirový režim léčby po dobu nejméně šesti měsíců.
Pacienti museli být stabilně suprimováni po dobu nejméně šesti měsíců před vstupem do studie,
nesměli mít v současné době ani v minulosti rezistenci k antiretrovirálním složkám přípravku Stribild,
a měli při screeningu HIV-1 RNA <50 kopií/ml. Všech 48 pacientů, kteří užívali alespoň jednu dávku
přípravku Stribild, mělo i po 48. týdnů supresi CD4+ buněk ve srovnání s výchozí hodnotou ve 48. týdnu bylo 23 buněk/mm3.

Pediatrická populace

Studie s přípravkem Stribild
Účinnost a bezpečnost přípravku Stribild u dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku 12 až
méně než 18 let infikovaných HIV-1 je založena na analýze údajů získaných za 48 týdnů z otevřené
studie GS-US-236-0112 s jedinou skupinou 12−17 letvýchozí hodnota plazmatické koncentrace RNA HIV-1 byla 4,60 log10 kopií/ml, průměrný počet buněk
CD4+ byl 399 buněk/mm3 4,5 %−41,1 %>100 000 kopií/ml.

V 48. týdnu dosáhlo 44 z 50 HIV-1 RNA <50 kopií/ml a 4 pacienti dosáhli koncentrace HIV-1 RNA ≥50 kopií/ml; 1 pacient
přerušil užívání hodnoceného léku a u 1 pacienta nebyly v 48. týdnu k dispozici žádné virologické
údaje. Průměrný pokles koncentrace HIV-1 RNA byl −3,16 log10 kopií/ml, a průměrný nárůst počtu
buněk CD4+ byl 229 buněk/mm3. Až do 48. týdne nebyl zjištěn vznik rezistence na přípravek Stribild.

Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších než 4 měsíce dosáhla nebo si udržela většina pacientů užívajících
emtricitabin kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě pod dobu 48 týdnů ≤ 400 kopií/ml a 77 % dosáhlo ≤ 50 kopií/ml
Studie s tenofovir-disoproxilem
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku
12 až < 18 let tenofovir-disoproxil základním režimem studie nebyl na základě plazmatických koncentrací HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos
tenofovir-disoproxilu oproti placebu.

U pacientů, kteří byli léčeni tenofovir-disoproxilem nebo placebem, bylo průměrné výchozí Z-
skóre BMD bederní páteře –1,004, respektive –0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla
-0,866, respektive –0,584. Průměrné změny ve 48. týdnu 0,165 pro Z-skóre BMD bederní páteře a 0,254 a 0,179 pro Z-skóre celého těla ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil, resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve
skupině užívající tenofovir-disoproxil než ve skupině užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající ve skupině
užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře 28 pacientů, kteří užívali po dobu 96 týdnů tenofovir-disoproxil, došlo k poklesu Z-skóre BMD
bederní páteře o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na nahrazení
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem 92 % pacientů ve skupině se stavudinem nebo zidovudinem koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn
především vyšším počtem ukončení léčby ve skupině s tenofovir-disoproxilem. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem a u 94 %
pacientů ve skupině se stavudinem nebo zidovudinem koncentrace RNA HIV-1 < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří byli léčeni
tenofovir-disoproxilem nebo stavudinem či zidovudinem, bylo n průměrné výchozí Z-skóre BMD
bederní páteře -1,034, respektive -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla bylo -0,471,
respektive -0,386. Průměrné změny ve 48. týdnu tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní
hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná u skupiny s tenofovir-disoproxilem a skupiny se
stavudinem nebo zidovudinem. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině s tenofovir-
disoproxilem nižší oproti skupině se stavudinem nebo zidovudinem. Významný úbytek bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl
pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo
o 0,012 pro bederní páteř a o 0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po
dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Bezpečnost a účinnost přípravku Stribild u dětí mladších 12 let nebyla stanovena u pediatrické populace viz bod 4.2