Sitagliptin/metformin teva

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních
antidiabetik, ATC kód: A10BD
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s
komplementárními mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s
diabetem typu 2: hydrochlorid sitagliptinu, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a
hydrochlorid metforminu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Hydrochlorid sitagliptinu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou
léčiv, která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-sitagliptin zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu
podobného peptidu-1 (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-
dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému
podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo
zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho
uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk
pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi
nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je
účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických
koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se
chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů
sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných
proliferátory peroxizomů (PPAR), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace
aktivního GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového
GLP-1 podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na
koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace
aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované
léčbě u dospělých pacientů s diabetem 2. typu.


V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně
snižoval hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny
glukózy v plazmě na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což
byl první čas, kdy bylo FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů
léčených sitagliptinem byla podobná jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě
sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla pozorována zlepšení zástupných
kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β),
poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s
častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě
metforminem poskytl sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických
parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů
léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této studii byla incidence hypoglykemií
hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem podobná.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo
podávání sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo
000 mg dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení
glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl
podobný jako pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených
sitagliptinem samotným nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně.
Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo
v kombinaci s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k
významnému zlepšení glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo
v porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPAR
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a
metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení
glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů
léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence
hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po
dobu nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů
užívajících premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů
užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka
44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2.
Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné
ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*


Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty HbA1c
(%)
Střední změna HbA1c
(%) ve srovnání s
výchozí hodnotou
Střední změna hodnoty
HbA1c (%), upravená
podle placeba (95%
interval spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminem‖‖ (n=453)
8,0 -0,7†
-0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem +
metforminem‖‖ (n=115)
8,3 -0,6†
-0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminen¶ (n=152)
8,8 -1,2†
-0,7†,‡
(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
inzulinem +
metforminem‖‖(n=223)
8,7 -0,7§
-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba
(dvakrát
denně) ‖‖: sitagliptin mg +metformin 500 mg
(n=183)
8,8 -1,4†
-1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) ‖‖:
sitagliptin 50 mg +
metformin 1 000 mg
(n=178)
8,8 -1,9†
-2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat
analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické
léčby a výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
‖‖ HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě
(premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg
jednou denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou
glykemie při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla
střední hodnota změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou
skupinách přibližně 7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu
používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů
vyžadovalo během studie dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však
léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené
glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu
tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným
přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii

se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve
skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem
(32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem
vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně)
přidaného k inzulinu glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu
intenzifikace inzulinové terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota
HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby
titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno získaných z vyšetření
krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní
dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů
léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a
37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a
více případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu
závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a
utilizaci glukózy na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu.
Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy
(GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů
intenzivní úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou
léčených metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené
metforminem (29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou
(43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p
= 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem:
metformin 7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-
roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1
paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků,
(p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin
11 příhod/1 000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků,
(p = 0,01).


Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s
HbA1c mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl
podáván sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud
počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů)
navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové
faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace
zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou
funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris. Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí,
nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých
složek primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; a hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.


Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve
srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko
závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu
selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních
cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard Ratio
(95% CI)
p-
hodnota
† N (%)
Incidence
na paciento-
roků*
N (%)
Incidence
na paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339


0,98 (0,1,08)



<0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)
(11,4) 4,(11,6) 4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková
příhoda)
(10,2) 3,(10,2) 3,0,99 (0,1,10) <0,
Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí (5,2) 1,(5,0) 1,1,03 (0,1,19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
(4,1) 1,(4,3) 1,0,95 (0,1,11) 0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
(2,4) 0,(2,5) 0,0,97 (0,1,19) 0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris
(1,6) 0,(1,8) 0,0,90 (0,1,16) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny (7,5) 2,(7,3) 2,1,01(0,1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
(3,1) 1,(3,1) 1,1,00 (0,1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu
rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky
studií provedených s referenčním přípravkem obsahující kombinaci sitagliptin/metformin
u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací
o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let
s diabetem 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem
nebo bez něj byla hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu
(podávaného jako sitagliptin + metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě
s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo
metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po
20 týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR
v porovnání s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho
nebyla po 54 týdnech pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu /
sitagliptinu + metforminu XR v porovnání s metforminem. Proto přípravek
Sitagliptin/Metformin Teva nemá být používán u pediatrických pacientů ve věku od 10 do
17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod
4.2).