Sitagliptin/metformin teva

S kombinací sitagliptin/metformin nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo
kombinací metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které
nebyl pozorován žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích
pozorována při expozicích odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka
a přibližně 2,5násobku expozice metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo
metforminem.

Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně
vyšší než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající
19násobku expozice u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální
vývoj řezáků u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný
účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro
člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé
naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie,

třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně
23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně
23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou
až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a
karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se
prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená
incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při
uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of
safety) (19násobek hodnoty bez zjištěného účinku) nejsou tyto neoplastické změny
považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly
v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí
účinky sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez
žeber, hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při
systémové expozici 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek
pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k
velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku
pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka laktujících
potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické
toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro
člověka.