Priligy

Farmakodynamické interakce
Potenciální interakce s inhibitory monoaminooxidázy

U pacientů léčených kombinací SSRI a inhibitoru monoaminooxidázy (IMAO) byly hlášeny závažné,
někdy fatální, reakce zahrnující hypertermii, rigiditu, myoklonus, autonomní nestabilitu s možným
rychlým kolísáním vitálních funkcí a změny duševního stavu, které zahrnovaly extrémní agitovanost
ústící do deliria a kómatu. Tyto reakce byly hlášeny také u pacientů, kteří ukončili léčbu SSRI a
bezprostředně zahájili užívání IMAO. U některých případů se objevily příznaky připomínající
neuroleptický maligní syndrom. Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že současné podávání SSRI a
IMAO může synergicky působit na vzestup krevního tlaku a vyvolat behaviorální excitaci. Proto se
přípravek Priligy nesmí užívat současně s IMAO nebo během 14 dnů po ukončení léčby IMAO.
Podobně IMAO nesmí být podáván během 7 dnů od ukončení podávání přípravku Priligy (viz bod
4.3).

Potenciální interakce s thioridazinem

Samotné podávání thioridazinu prodlužuje QTc interval, což je spojeno se závažnými komorovými
arytmiemi. Léčivé přípravky jako Priligy, které inhibují izoenzym CYP2D6, patrně inhibují
metabolismus thioridazinu, což vede ke zvýšeným hladinám thioridazinu, a očekává se proto další
prodloužení QTc intervalu. Proto se přípravek Priligy nesmí užívat v kombinaci s thioridazinem nebo
během 14 dnů po ukončení léčby thioridazinem. Podobně thioridazin nesmí být podáván během 7 dnů
od ukončení podávání přípravku Priligy (viz bod 4.3).

Léčivé /rostlinné přípravky se serotonergním účinkem

Podobně jako u dalších SSRI může současné podávání se serotonergními léčivými /rostlinnými
přípravky [včetně IMAO, L-tryptofanu, triptanů, tramadolu, linezolidu, SSRI, SNRI, lithia a třezalky
tečkované (Hypericum perforatum)] vést k výskytu účinků spojených se serotoninem. Proto se
přípravek Priligy nesmí užívat současně s jinými SSRI, IMAO nebo serotonergními léčivými
/rostlinnými přípravky nebo během 14 dnů po ukončení léčby těmito léčivými /rostlinnými přípravky.
Podobně tyto léčivé /rostlinné přípravky nesmí být podávány během 7 dnů od ukončení podávání
přípravku Priligy (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky ovlivňující CNS

Užívání přípravku Priligy v kombinaci s léčivými přípravky ovlivňujícími CNS (např. antiepileptiky,
antidepresivy, antipsychotiky, anxiolytiky, sedativními hypnotiky) nebylo u pacientů s předčasnou
ejakulací systematicky studováno. Z tohoto důvodu je při současném podávání přípravku Priligy a
těchto léčivých přípravků třeba opatrnosti.

Farmakokinetické interakce
Účinky současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku dapoxetinu

In vitro studie na lidských játrech, ledvinách a střevních mikrozomech ukazují, že dapoxetin je
metabolizován primárně prostřednictvím CYP2D6, CYP3A4 a flavinmonooxygenázou 1 (FMO1).
Proto inhibitory těchto enzymů mohou snižovat clearance dapoxetinu.

Inhibitory CYP3A
Silně účinné inhibitory CYP3APodávání ketokonazolu (200 mg 2x denně po 7 dní) zvýšilo Cmax a AUCinf dapoxetinu (jednorázová
dávka 60 mg) o 35 %, resp. o 99 %. Vezme-li se v úvahu jak nevázaný dapoxetin tak i
desmethyldapoxetin, může při současném užití s velmi silně účinnými inhibitory CYP3A4 dojít ke
zvýšení Cmax aktivní frakce přibližně o 25 % a AUC aktivní frakce může být dvojnásobná.

Nárůst Cmax a AUC aktivní frakce může být významně vyšší u části populace, u které chybí funkční
enzym CYP2D6, tj. u pomalých metabolizátorů CYP2D6, nebo v kombinaci se silně účinnými
inhibitory CYP2C6.

Proto je současné užívání přípravku Priligy a silně účinných inhibitorů CYP3A4, jako ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, sachinavir, telithromycin, nefazodon, nelfinavir a atazanavir, kontraindikováno.
Grapefruitová šťáva je také silný inhibitor CYP3A4 a 24 hodin před podáním přípravku Priligy je
třeba se její konzumaci vyhnout (viz bod 4.3).

Středně účinné inhibitory CYP3ASoučasná léčba středně účinnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, klarithromycin, flukonazol,
amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) může také vést k signifikantně zvýšené
expozici dapoxetinu a desmethyldapoxetinu, zejména u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Je-li
dapoxetin kombinován s jakoukoli z těchto léčivých látek, má být maximální dávka dapoxetinu 30 mg
(viz body 4.2 a 4.4 a níže).

Obě tato opatření platí u všech pacientů s výjimkou těch, u kterých bylo prokázáno, že se podle
genotypu nebo fenotypu jedná o rychlého metabolizátora CYP2D6. U pacientů, kde bylo prokázáno,
že se jedná o rychlého metabolizátora CYP2D6, se doporučuje maximální dávka dapoxetinu 30 mg,
pokud je dapoxetin kombinován se silně účinným inhibitorem CYP3A4 a opatrnost je třeba, pokud je
dapoxetin v dávce 60 mg užíván spolu se středně účinným inhibitorem CYP3A4.

Silně účinné inhibitory CYP2D
Cmax dapoxetinu (po jednorázové dávce 60 mg) vzrostla v přítomnosti fluoxetinu (60 mg/den po 7 dní)
o 50 % a AUCinf o 88 %. Vezme-li se v úvahu jak nevázaný dapoxetin tak i desmethyldapoxetin, může
při současném užití se silně účinnými inhibitory CYP2D6 dojít ke zvýšení Cmax aktivní frakce přibližně
o 50 % a AUC aktivní frakce může být dvojnásobná. Nárůsty Cmax a AUC aktivní frakce jsou
srovnatelné s nárůsty očekávanými u pomalých metabolizátorů CYP2D6 a mohou vést k vyššímu
výskytu a závažnosti na dávce závislých nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Inhibitory PDE
Přípravek Priligy nemají užívat pacienti užívající inhibitory PDE5 kvůli možnosti snížené ortostatické
tolerance (viz bod 4.4). Farmakokinetika dapoxetinu (60 mg) v kombinaci s tadalafilem (20 mg) a
sildenafilem (100 mg) byla hodnocena v zkříženě uspořádané studii při podání jedné dávky. Tadalafil
neovlivnil farmakokinetiku dapoxetinu. Sildenafil vedl k malým změnám ve farmakokinetice
dapoxetinu (22% nárůst AUCinf a 4% nárůst Cmax), u kterých se nepředpokládá klinický význam.

Současné užívání přípravku Priligy s inhibitory PDE5 může vést k ortostatické hypotenzi (viz bod
4.4). Účinnost a bezpečnost přípravku Priligy u pacientů jak s předčasnou ejakulací tak i erektilní
dysfunkcí léčených současně přípravkem Priligy a inhibitorem PDE5 nebyly stanoveny.

Účinky dapoxetinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Tamsulosin

Současné podávání jednorázové dávky nebo opakovaných dávek 30 mg nebo 60 mg dapoxetinu
u pacientů léčených denními dávkami tamsulosinu nevedlo ke změnám farmakokinetiky tamsulosinu.
Přidání dapoxetinu k tamsulosinu nevedlo ke změnám v ortostatickém profilu oproti samotnému
tamsulosinu ani u 30 mg ani u 60 mg dapoxetinu. Přípravek Priligy má být předepisován s opatrností
u pacientů, kteří užívají antagonisty alfa-adrenergních receptorů, vzhledem k možnosti snížení
ortostatické tolerance (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky metabolizované CYP2D
Opakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) následované jednorázovou dávkou 50 mg
desipraminu zvýšily střední Cmax dapoxetinu o 11 % a AUCinf o 19 % oproti podání samotného
desipraminu. Dapoxetin může vést k podobným nárůstům plazmatických koncentrací i u jiných
léčivých látek metabolizovaných CYP2D6. Klinický význam je pravděpodobně malý.

Léčivé přípravky metabolizované CYP3A
Opakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) snížilo AUCinf midazolamu (v jednorázové
dávce 8 mg) o přibližně 20 % (rozpětí -60 až +18 %). Klinický význam tohoto účinku na midazolam je
u většiny pacientů pravděpodobně malý. Zvýšení aktivity CYP3A4 může mít klinický význam
u některých jedinců léčených současně léčivými přípravky metabolizovanými především CYP3A a
s úzkou terapeutickou šíří.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2C
Opakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) neinhibovalo metabolismus jednorázové dávky
omeprazolu 40 mg. Není pravděpodobné, že by dapoxetin ovlivňoval farmakokinetiku jiných
CYP2C19 substrátů.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2C
Opakované podávání dapoxetinu (60 mg/den po 6 dní) neovlivnilo farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku jednorázové dávky glibenklamidu 5 mg. Není pravděpodobné, že by dapoxetin
ovlivňoval farmakokinetiku jiných CYP2C9 substrátů.

Warfarin a léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují koagulaci a/nebo funkci krevních
destiček

Neexistují údaje hodnotící účinek chronického užívání warfarinu s dapoxetinem; proto se u pacientů,
kteří chronicky užívají warfarin, doporučuje při současném užívání dapoxetinu opatrnost (viz bod 4.4).
Ve farmakokinetické studii neovlivnil dapoxetin (60 mg/den po 6 dní) farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku (PT nebo INR) warfarinu po podání jednorázové dávky 25 mg.

V souvislosti se SSRI byly hlášeny krvácivé projevy (viz bod 4.4).

Ethanol

Současné podání jednorázové dávky ethanolu 0,5 g/kg (asi 2 nápoje) neovlivnilo farmakokinetiku
dapoxetinu (v jednorázové dávce 60 mg); dapoxetin v kombinaci s ethanolem však zvýšil somnolenci
a významně snížil vlastní pozornost. Farmakodynamická hodnocení kognitivního poškození (Digit
Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) také při současném podávání dapoxetinu
s ethanolem ukázala aditivní účinky. Současné užívání alkoholu a dapoxetinu zvyšuje výskyt a
závažnost nežádoucích účinků jako jsou závrať, ospalost, pomalé reflexy nebo pozměněný úsudek.
Současné podávání dapoxetinu a alkoholu může zvyšovat tyto alkoholem podmíněné účinky a může
také zvýraznit neurokardiogenní nežádoucí účinky jako je synkopa a tím zvýšit riziko náhodného
poranění; proto pacienti mají být upozorněni, aby se během užívání přípravku Priligy vyvarovali
alkoholu (viz body 4.4 a 4.7).