Pombiliti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy. ATC kód: A16AB
Mechanismus účinku

Pompeho nemoc je způsobena deficitem kyselé alfa-glukosidasa glukózu v lysozomu. Cipaglukosidasa alfa má nahradit chybějící nebo narušený endogenní enzym.

Cipaglukosidasa alfa je stabilizována miglustatem minimalizujícím pokles aktivity enzymu v krvi
během infuze tohoto hydrolytického enzymu specifického pro glykogen obohaceného o bis-M6P
N-glykany pro vazbu na vysoce afinitní, na kationtu nezávislý receptor pro manóza-6-fosfát
štěpení a uvolnění z N-glykanu, které jsou oba potřebné k získání co nejzralejší a aktivní formy
enzymu GAA. Cipaglukosidasa alfa poté enzymaticky působí při štěpení glykogenu, omezení
intramuskulárního glykogenu a zmírňování poškození tkáně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bylo provedeno 52týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované, mezinárodní,
multicentrické klinické hodnocení fáze 3 u dospělých subjektů nemoci. Subjekty byly randomizovány v poměru 2 : 1 k podávání 20 mg/kg cipaglukosidasy alfa
v kombinaci se 195 mg nebo 260 mg miglustatu podle tělesné hmotnosti subjektu, nebo 20 mg/kg
alglukosidasy alfa v kombinaci s placebem jednou za dva týdny po dobu 52 týdnů. Populace pro
hodnocení účinnosti zahrnovala celkem 122 subjektů, z nichž 95 subjektů v minulosti podstupovalo
enzymovou substituční terapii nikdy nepodstoupilo ERT
Demografické údaje, výchozí vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze Walk Distancepodobné ve 2 léčebných ramenech léčbou ERT dostávaly léčbu ERT více než 5 let před zařazením do klinického hodnocení fáze

Tabulka 2: Demografické údaje a výchozí charakteristiky subjektů

Výchozí charakteristiky
Cipaglukosidasou alfa
v kombinaci
s miglustatem
n = Alglukosidasou alfa
v kombinaci
s placebem
n = Věk při poskytnutí informovaného souhlasu

47,6
45,4 Mužské pohlaví, n % 36 Tělesná hmotnost S předchozí léčbou ERT, n Věk při první dávce ERT
40,8
38,7 6MWD % FVC vsedě, průměr 6MWD: vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze; ERT: enzymová substituční terapie; FVC: procento predikované
hodnoty usilovné vitální kapacity vsedě; SD: směrodatná odchylka

Klíčové cílové parametry účinnosti zahrnovaly hodnocení 6MWD a procento predikované FVC vsedě. Klíčové farmakodynamické cílové parametry zahrnovaly
kreatinkinázu
Motorická funkce

Vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze
U všech subjektů alfa v kombinaci s miglustatem došlo k prodloužení vzdálenosti, kterou ušly, v průměru o 20,0 metrů
oproti výchozí hodnotě ve srovnání se subjekty léčenými alglukosidasou alfa a placebem, u nichž to
bylo v průměru o 8,3 metrů, což znamená účinek léčby cipaglukosidasy alfa v kombinaci s
miglustatem 11,7 metrů
Subjekty s předchozí léčbou ERT, které byly léčeny cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem
srovnání s průměrnou hodnotou 1,0 metru u alglukosidasy alfa v kombinaci s placebem naznačuje účinek léčby cipaglukosidasou alfa s miglustatem 14,9 metrů
Subjekty bez předchozí léčby ERT, které byly léčeny cipaglukosidasou alfa v kombinaci
s miglustatem hodnotě ve srovnání s 52,7 metru pro alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem naznačuje účinek léčby cipaglukosidasou alfa/miglustatem -24,2 metrů Tabulka 3: Souhrn 6MWD u všech subjektů po 52 týdnech

6MWD Cipaglukosidasou alfa
v kombinaci s miglustatem
Alglukosidasou alfa
v kombinaci s placebem
Výchozí hodnota
n
průměr medián
n = 357,9 359,n = 351,0 365,Změna oproti výchozí hodnotě
v 52. týdnu
n
průměr n = 20,0 n = 8,3 Změna do 52. týdne
rozdíl průměrů 2stranná hodnota p

11,7 p = 0,07*
CI: interval spolehlivosti; Diff.: rozdíl; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba
Hlášené údaje vycházející z analýzy smíšeného modelu pro opakovaná měření measures* U primárního cílového parametru nebylo dosaženo superiority.

Plicní funkce

Procento predikované FVC vsedě po 52 týdnech
Všechny subjekty v kombinaci s miglustatem vykázaly průměrnou hodnotu změny FVC oproti výchozímu stavu
o -1,4 % ve srovnání se změnou u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem o -3,7 %, což
naznačuje léčebný účinek cipaglukosidasy alfa s miglustatem 2,3 %
Subjekty s předchozí léčbou ERT léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem vykázaly průměrnou změnu hodnoty FVC oproti výchozímu stavu o -0,2 % ve srovnání se subjekty
léčenými alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem účinek cipaglukosidasy alfa s miglustatem 3,6 %
Subjekty bez předchozí léčby ERT léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem vykázaly průměrnou změnu hodnoty FVC oproti výchozímu stavu o -5,2 % ve srovnání se subjekty
léčenými alglukosidasou alfa s placebem o -2,8% rozdíl s 95% CI
Tabulka 4: Souhrn procenta predikované FVC u všech subjektů po 52 týdnech

Procento predikované
FVC vsedě
Cipaglukosidasou alfa
v kombinaci s miglustatem
Alglukosidasou alfa
v kombinaci s placebem
Výchozí hodnota
n
průměr medián
n = 70,7 70,n = 69,7 71,Změna oproti výchozí
hodnotě v 52. týdnu
n
průměr

n = -1,4 n = -3,7 Změna do 52. týdne
rozdíl průměrů
2,3 CI: interval spolehlivosti; Diff.: rozdíl; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba
Hlášené údaje vycházející z analýzy smíšeného modelu pro opakovaná měření measures
Sekundární cílové parametry
Pozorované účinky u sekundárních cílových parametrů podporovaly závěry učiněné na základě
6MWD a predikované FVC vsedě.

Subjekty léčené cipaglukosidasou alfa 20 mg/kg v kombinaci se stabilizátorem enzymů miglustatem
jednou za dva týdny vykazovaly průměrný pokles CK o -22,4 % ve srovnání s průměrným zvýšením o
+15,6 % u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem, a průměrný pokles Hex-4 o -31,5 % ve
srovnání s průměrným zvýšením o +11,0 % u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem po
52 týdnech.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s cipaglukosidasou alfa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě glykogenózy
typu II