Nubeqa

Obecný úvod

Darolutamid tvoří dva diastereomery [prostřednictvím hlavního cirkulujícího metabolitu zvaného ketodarolutamid. Všechny tři látky
vykazují in vitro podobnou farmakologickou aktivitu. Ve vodných rozpouštědlech se širokým
rozmezím pH se darolutamid špatně rozpouští; obecně je lépe rozpustný v organických
rozpouštědlech.

Absorpce

Po perorálním podání 600 mg darolutamidu plazmatické koncentrace v ustáleném stavu 4,79 mg/l s nmCRPC ve studii ARAMIS a 3,84 mg/l ARASENS. Medián doby k dosažení maximální plasmatické koncentrace byl 3 až 4 hodiny. Bylo
zjištěno, že při hodnotě AUC0-12 v ustáleném stavu se poměr dvou diastereomerů, k podávání současně s jídlem je ustáleného stavu dosaženo po 2-5 dnech opakovaného užívání dvakrát
denně.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné tablety přípravku NUBEQA obsahující
300 mg darolutamidu nalačno je v porovnání s intravenózním podáním přibližně 30 %. Při podávání
s jídlem se biologická dostupnost darolutamidu zvýšila 2,0 až 2,5násobně. Podobné zvýšení expozice
bylo pozorováno u hlavního metabolitu ketodarolutamidu.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem darolutamidu po intravenózním podání je 119 l, což poukazuje na
skutečnost, že darolutamid je v organismu rozsáhle distribuován jak do intracelulární, tak
extracelulární tekutiny.
Darolutamid se ve střední míře váže na lidské plazmatické proteiny diastereomery není žádný rozdíl. Hlavní metabolit darolutamidu, ketodarolutamid, se na plazmatické
proteiny váže ve vysoké míře Průnik darolutamidu hematoencefalickou bariérou nebyl klinicky zkoumán. Expozice mozku
darolutamidu při hodnotě AUC0-24 je však velmi nízká – 4,5 % plazmatické expozice po podání jedné
dávky u potkanů a 1,9-3,9 % po podávání opakovaných dávek u myší. Z toho vyplývá, že průnik
darolutamidu neporušenou hematoencefalickou bariérou u potkanů a myší je nízký a že i
pravděpodobnost průniku darolutamidu neporušenou hematoencefalickou bariérou u člověka je
v klinicky relevantním rozsahu nízká.

Biotransformace

Diastereomery metabolitu ketodarolutamidu; existuje přitom preference pro Po jednom perorálním podání 300 mg darolutamidu označeného 14C ve formě perorálního roztoku je
ketodarolutamid jediným významným metabolitem s přibližně 2násobně vyšší celkovou plazmatickou
expozicí v porovnání s darolutamidem. Darolutamid a ketodarolutamid společně představovaly 87,4 %
radioaktivity 14C v plazmě. To ukazuje, že všechny další metabolity jsou jen malého významu.
Darolutamid je primárně metabolizován oxidačním metabolismem zprostředkovaným především
CYP3A4 a rovněž přímou glukuronidací zprostředkovanou zejména UGT1A9 a UGT1A1. Kromě
toho bylo prokázáno, že redukci ketodarolutamidu na diastereomery látky katalyzují především
izoformy AKR1C.

Eliminace

Efektivní poločas darolutamidu a ketodarolutamidu v plazmě pacientů je přibližně 18 až 20 hodin. Ze
dvou diastereomerů, které tvoří darolutamid, má v porovnání s intravenózním podání byla 116 ml/min močí zachyceno více než 95 % dávky.

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky 100 až 700 mg dvěma diastereomerům a hlavnímu metabolitu ketodarolutamidu zvyšuje s rostoucí dávkou téměř
lineárně. Při dávce 900 mg dvakrát denně nebylo na základě saturované absorpce pozorováno žádné
další zvýšení expozice darolutamidu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darolutamidu
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakokinetické studii byly hodnoty AUC a Cmax darolutamidu u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky 2,5krát, resp. 1,6krát vyšší.
Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že pacienti s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin vyšší expozici Farmakokinetika darolutamidu nebyla zkoumána u pacientů v terminálním stadiu renálního
onemocnění léčených dialýzou
Porucha funkce jater
V klinické farmakokinetické studii byly hodnoty Cmax a AUC darolutamidu u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater 1,9krát vyšší. Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Etnické rozdíly
Na základě etnicity pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darolutamidu. Populační
farmakokinetická analýza ukázala geometrický průměr zvýšení expozice 1,43 až 1,70ARAMIS, tak ve studii ARASENS.