Nubeqa

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

NUBEQA 300 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje darolutamidum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 186 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé až téměř bílé oválné tablety o délce 16 mm a šířce 8 mm, s označením „300“ na jedné straně
a „BAYER“ na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek NUBEQA je indikován k léčbě dospělých mužů
- s nemetastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty resistant prostate cancer, nmCRPConemocnění - s metastazujícím hormonálně senzitivním karcinomem prostaty prostate cancer bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a dohlížet na ni odborný lékař se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty.

Dávkování

Doporučená dávka je 600 mg darolutamidu odpovídá celkové denní dávce 1 200 mg
Léčba darolutamidem má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

U pacientů, kteří nebyli chirurgicky kastrováni, je třeba během léčby pokračovat ve farmakologické
kastraci pomocí analoga hormonu uvolňujícího luteinizační hormon
Metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty Pacienti s mHSPC mají léčbu darolutamidem zahájit v kombinaci s docetaxelem ze 6 cyklů docetaxelu má být podán do 6 týdnů po zahájení léčby darolutamidem. Mají být
dodržována doporučení uvedená v informacích o přípravku pro docetaxel. Léčba darolutamidem má
pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity, i když dojde k odložení,
přerušení nebo ukončení cyklu docetaxelu.

Vynechání dávky
Pokud pacient vynechá dávku, má ji užít co nejdříve před následující plánovanou dávkou, jakmile si
vzpomene. Pacient nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku.

Úprava dávky
Pokud se u pacienta vyvine toxicita ≥ 3. stupně nebo netolerovatelná nežádoucí reakce související
s darolutamidem denně, dokud se příznaky nezmírní. V léčbě je pak možné pokračovat v dávce 600 mg dvakrát denně.

Snížení dávky na méně než 300 mg dvakrát denně se nedoporučuje, protože účinnost nebyla
stanovena.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není úprava dávky nutná
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin dialýzu, je doporučená zahajovací dávka 300 mg dvakrát denně
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou údaje o farmakokinetice darolutamidu
omezené.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl darolutamid studován.
U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zahajovací dávka 300 mg dvakrát denně
Pediatrická populace
Použití darolutamidu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Přípravek NUBEQA je určen k perorálnímu podání.

Tablety se mají užívat vcelku s jídlem
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné údaje omezené.
Protože u těchto pacientů by mohla být expozice zvýšená, je třeba takové pacienty pečlivě sledovat
z hlediska nežádoucích účinků
Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou dostupné údaje omezené a u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nebyl darolutamid studován.
Protože u těchto pacientů by mohla být expozice zvýšená, je třeba takové pacienty pečlivě sledovat
z hlediska nežádoucích účinků
Nedávné kardiovaskulární onemocnění

Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním v průběhu posledních 6 měsíců,
včetně cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, bypassu
koronární/periferní arterie a symptomatického kongestivního srdečního selhání, byli z klinických
studií vyloučeni. Proto nebyla bezpečnost darolutamidu u těchto pacientů stanovena.
Jestliže lékař předepíše přípravek NUBEQA, je třeba pacienty s klinicky významným
kardiovaskulárním onemocněním léčit podle stanovených postupů.

Zvýšení jaterních aminotransferáz

V případě zvýšení jaterních aminotransferáz, naznačující idiosynkratické léky navozené poškození
jater související s darolutamidem, trvale ukončete léčbu darolutamidem
Souběžné použití s jinými léčivými přípravky

Použití silných induktorů CYP3A4 a P-gp během léčby darolutamidem může snížit plazmatickou
koncentraci darolutamidu a nedoporučuje se, pokud je k dispozici léčebná alternativa. Je třeba zvážit
výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku s nižším potenciálem indukce CYP3Ači P-gp
Pacienty je třeba sledovat z hlediska nežádoucích účinků substrátů BCRP, OATP1B1 a OATP1B3,
protože souběžné podávání s darolutamidem může zvýšit plazmatickou koncentraci těchto substrátů.
Souběžnému podávání rosuvastatinu je třeba se vyhnout, pokud je k dispozici léčebná alternativa bod 4.5
Androgenní deprivační léčba může prodloužit QT interval

U pacientů, kteří mají v anamnéze rizikové faktory prodloužení QT intervalu, a u pacientů souběžně
léčených přípravky, které mohou QT interval prodloužit léčby přípravkem NUBEQA vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně možnosti vzniku torsade de
pointes.

Informace o pomocných látkách

Přípravek NUBEQA obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na darolutamid

Induktory CYP3A4 a P-gp
Darolutamid je substrátem CYP3A4 a P-glykoproteinu Používání silných a středně silných induktorů CYP3A4 a P-gp třezalky tečkované, fenytoinu a rifampicinuk dispozici jiná léčebná alternativa. V takové situaci je třeba zvážit volbu jiného léčivého přípravku
s nulovým nebo slabým potenciálem indukce CYP3A4 nebo P-gp.
Opakované podávání rifampicinu darolutamidu darolutamidu
Inhibitory CYP3A4, P-gp a BCRP
Darolutamid je substrátem CYP3A4, P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu Při podávání inhibitorů CYP3A4, P-gp nebo BCRP se nepředpokládají žádné klinicky relevantní
lékové interakce. Darolutamid lze podávat souběžně s inhibitory CYP3A4, P-gp či BCRP. Souběžné
podávání darolutamidu s kombinovanými P-gp a silnými CYP3A4 zvyšuje expozici darolutamidu, což
může zvyšovat riziko nežádoucích účinků darolutamidu. Doporučuje se častěji sledovat u pacientů
výskyt nežádoucích účinků a podle potřeby upravovat dávku darolutamidu.
Podávání itrakonazolu silného inhibitoru CYP3A4, P-gp a BCRP, s jednou dávkou darolutamidu s jídlema 1,4násobnému zvýšení hodnoty Cmax darolutamidu.

Inhibitory UGT1ADarolutamid je substrátem UGT1A9.
V případě podávání inhibitoru UGT1A9 se neočekávají klinicky významné lékové interakce. Darolutamid může být podáván současně s UGT1A9 inhibitory.
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že současné podávání inhibitorů UGT1As darolutamidem vedlo k 1,2násobnému zvýšení expozice
Docetaxel
Podávání darolutamidu v kombinaci s docetaxelem nevedlo k žádným klinicky významným změnám
ve farmakokinetice darolutamidu u pacientů s mHSPC
Účinek darolutamidu na jiné léčivé přípravky

Substráty BCRP, OATP1B1 a OATP1BDarolutamid je inhibitorem proteinu rezistence karcinomu prsu organické anionty Souběžnému podávání rosuvastatinu je třeba se vyhnout, pokud je k dispozici léčebná alternativa. Je
třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku s nižším potenciálem
inhibice BCRP, OATP1B1 a OATP1B3.
Podávání darolutamidu rosuvastatinu expozice Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání darolutamidu s jinými BCRP substráty.
Souběžné podávání darolutamidu může zvýšit plazmatickou koncentraci jiných souběžně podávaných
substrátů BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 atorvastatinu, pitavastatinunežádoucí účinky substrátů BCRP, OATP1B1 a OATP1B3. Kromě toho je třeba při souběžném
podávání s darolutamidem postupovat podle příslušných doporučení uvedených v informacích
o přípravku těchto substrátů.

Substráty P-gp
Při podávání substrátů P-gp se nepředpokládají žádné klinicky relevantní lékové interakce.
Darolutamid lze podávat souběžně se substráty P-gp Souběžné podávání darolutamidu s citlivým substrátem P-gp dabigatran-etexilátem neprokázalo žádné
zvýšení hodnoty expozice
Substráty CYP3ADarolutamid je slabým induktorem CYP3A4.
Při podávání substrátů CYP se nepředpokládají žádné klinicky relevantní lékové interakce.
Darolutamid lze podávat souběžně se substráty CYP omeprazolemPodávání darolutamidu citlivého substrátu CYP3A4 midazolamu expozice V klinicky relevantních koncentracích darolutamid neinhiboval in vitro metabolismus vybraných
substrátů CYP.

Docetaxel
Podávání darolutamidu v kombinaci s docetaxelem nevedlo k žádným klinicky významným změnám
ve farmakokinetice docetaxelu u pacientů s mHSPC
Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval
Protože androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je třeba souběžné podávání
s léčivými přípravky, o kterých je známo, že QT interval prodlužují, nebo s léčivými přípravky, které
mohou navodit vznik torsade de pointes, pečlivě zvážit. K těmto přípravkům patří léčivé přípravky,
jako jsou antiarytmika třídy IA dofetilid, ibutilid
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Tento léčivý přípravek není indikován u žen ve fertilním věku. Nesmí se používat u žen, které jsou
těhotné, které mohou otěhotnět nebo které kojí
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Není známo, zda jsou darolutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Pokud je pacient
sexuálně aktivní s ženou ve fertilním věku, musí během léčby přípravkem NUBEQA a po dobu
týdne po jejím skončení používat vysoce účinnou antikoncepční metodu aby nedošlo k otěhotnění partnerky.

Těhotenství

Na základě mechanismu účinku může darolutamid způsobit poškození plodu. Nebyly provedeny žádné
neklinické studie reprodukční toxicity Není známo, zda jsou darolutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Pokud je pacient
sexuálně aktivní s těhotnou ženou, musí během léčby přípravkem NUBEQA a po dobu 1 týdne po
jejím skončení používat kondom. Je nutné zabránit expozici plodu inhibitoru androgenových receptorů
přenosem spermatu na těhotnou ženu, neboť by to mohlo ovlivnit vývoj plodu.

Kojení

Není známo, zda se darolutamid nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Ke
zhodnocení exkrece darolutamidu nebo jeho metabolitů do mléka nebyly provedeny žádné studie
u zvířat
Fertilita

Údaje o účinku darolutamidu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.
Na základě studií na zvířatech může NUBEQA u mužů s reprodukčním potenciálem narušit plodnost

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek NUBEQA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů
- s nmCRPC užívajících darolutamid jsou únava/astenické stavy - s mHSPC užívajících darolutamid v kombinaci s docetaxelem jsou vyrážka a hypertenze
Další informace o bezpečnosti při podávání darolutamidu v kombinaci jsou uvedeny v informacích
o přípravku k jednotlivým léčivým přípravkům.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Pozorované nežádoucí účinky u pacientů s nmCRPC léčených darolutamidem jsou uvedeny
v tabulce 1. Nežádoucí účinky u pacientů s mHSPC léčených darolutamidem v kombinaci
s docetaxelem jsou uvedeny v tabulce 2.
Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a jsou seskupeny na základě
frekvence výskytu. Skupiny nežádoucích účinků podle frekvence výskytu jsou definovány pomocí
následující konvence: velmi časté < 1/100údajů nelze určitV každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené ve studii ARAMISa
TřídyVelmi častéSrdeční poruchy Ischemická choroba
srdečníb
Srdeční selháníc
3RUXFK\3RUXFK\D pojivové tkáně
Bolest vMuskuloskeletální bolest
Zlomeniny 
Celkové poruchy aaplikace 
Únava/astenické stavyVyšetřenífZvýšená koncentrace
bilirubinu v krvi
Zvýšená AST 
 
a Medián trvání expozice byl 14,8 měsíců darolutamidem a. 11,0 měsíců b Zahrnuje aterosklerózu koronární tepny, onemocnění koronární tepny, okluzi koronární tepny, stenózu
koronární tepny, akutní koronární syndrom, akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, nestabilní anginu,
infarkt myokardu, ischemii myokardu.
c Zahrnuje srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, kongestivní srdeční selhání,
kardiogenní šok.
d Zahrnuje vyrážku, makulózní, makulopapulózní, papulózní a pustulózní vyrážku, erytém a dermatitidu.
e Zahrnuje únavu a astenii, letargii a malátnost.
f Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky Events, CTCAEmimo běžná rozmezí.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mHSPC léčených darolutamidem
v kombinaci s docetaxelem ve studii ARASENSa, b
Třídy orgánových systémů
Velmi časté Časté
Cévní poruchyPoruchy kůže aPoruchy svalové a kosterní soustavypojivové tkáně 
Poruchy reprodukčního systému aVyšetřenífZvýšená koncentrace
bilirubinu v krvi
Zvýšená ALT
Zvýšená AST 
 
a Medián trvání expozice byl 41,0 měsíců darolutamidu + docetaxelu a 16,7 měsíců placeba + docetaxelu.
b Výskyt nežádoucích účinků nemusí být způsoben samotným darolutamidem, ale mohou k nim přispívat
i jiné léčivé přípravky používané v kombinaci.
c Zahrnuje hypertenzi, zvýšený krevní tlak, emergentní hypertenzní krizi.
d Zahrnuje vyrážku, polékový kožní výsev, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, makulózní,
makulopapulózní a papulózní vyrážku, svědivouá vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku,
erytém a dermatitidu.
e Výskyt byl nejvyšší během prvních 6 měsíců léčby.
f Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky Events, CTCAEmimo běžná rozmezí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšená koncentrace jaterních aminotransferáz
V klinických studiích s darolutamidem byly hlášeny případy idiosynkratických léky navozených
poškození jater stupně 3 a 4 se zvýšením koncentrace alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy ULN. Projevilo se to v rozmezí od 1 měsíce do 10,5 měsíce po zahájení léčby darolutamidem. Po
vysazení darolutamidu se zvýšené hodnoty ALT i AST vrátily zpět na normální úroveň. Zvláštní
doporučení viz bod 4.4.

nemetastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty Únava
Únava/astenické stavy byly hlášeny u 15,8 % pacientů léčených darolutamidem a u 11,4 % pacientů,
jimž bylo podáváno placebo. Příhody s nejvyšším stupněm 3 byly hlášeny u 0,6 % pacientů léčených
darolutamidem a u 1,1 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Únava či malátnostipacientů, jimž bylo podáváno placebo
Zlomeniny
Zlomeniny se vyskytly u 4,2 % pacientů léčených darolutamidem a u 3,6 % pacientů, jimž bylo
podáváno placebo.

Ischemická choroba srdeční a srdeční selhání
Ischemická choroba srdeční se vyskytla u 3,2 % pacientů léčených darolutamidem a u 2,5 % pacientů,
jimž bylo podáváno placebo. Příhody stupně 5 se vyskytly u 0,3 % pacientů léčených darolutamidem
a u 0,2 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Srdeční selhání se vyskytlo u 1,9 % pacientů
léčených darolutamidem a u 0,9 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo.

Snížený počet neutrofilů
Snížený počet neutrofilů byl hlášen jako laboratorní abnormalita u 19,6 % pacientů léčených
darolutamidem a u 9,4 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Medián doby do dosažení minima byl
256 dnů. Abnormality v laboratorních vyšetřeních se manifestovaly převážně s intenzitou stupně nebo 2. Snížený počet neutrofilů stupně 3, resp. 4, byl hlášen u 3,5 %, resp. u 0,5 % pacientů.
Darolutamid byl z důvodu neutropenie trvale vysazen pouze jednomu pacientovi. Neutropenie byla
buď přechodná nebo reverzibilní známkami či příznaky.

Zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Zvýšený bilirubin byl hlášen jako laboratorní abnormalita u 16,4 % pacientů léčených darolutamidem
a u 6,9 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Epizody měly převážně intenzitu stupně 1 nebo 2,
nebyly spojeny se žádnými klinicky relevantními známkami či příznaky a byly po vysazení
darolutamidu reverzibilní. Zvýšení hladiny bilirubinu stupně 3 bylo hlášeno u 0,1 % pacientů léčených
darolutamidem a u 0 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo.
V ramenu pacientů, kterým byl podáván darolutamid, byla průměrná doba do prvního nástupu zvýšení
bilirubinu 153 dní a průměrné trvání první epizody bylo 182 dní. U žádného pacienta nebyla léčba
ukončena kvůli zvýšení bilirubinu.

Zvýšená AST
Zvýšená AST byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 22,5 % pacientů léčených darolutamidem
a u 13,6 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Epizody měly převážně intenzitu stupně 1 nebo 2,
nebyly spojeny se žádnými klinicky relevantními známkami či příznaky a byly po vysazení
darolutamidu reverzibilní. Zvýšení hladiny AST stupně 3 bylo hlášeno u 0,5 % pacientů léčených
darolutamidem a u 0,2 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. V ramenu pacientů, kterým byl
podáván darolutamid, byla průměrná doba do prvního nástupu zvýšení AST 258 dní a průměrné trvání
první epizody bylo 118 dní U žádného z pacientů nebyla léčba ukončena z důvodu zvýšené hladiny
AST.

metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty Hypertenze
Ve studii ARASENS byla hypertenze hlášena u 13,8 % pacientů léčených
darolutamidem + docetaxelem a u 9,4 % pacientů léčených placebem + docetaxelem.
Hypertenze 3. stupně byla hlášena u 6,4 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem oproti
3,5 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. V každém ramenu léčby byl jeden pacient
s hypertenzí 4. stupně.
Ve skupině darolutamid + docetaxel byl hlášen jeden případ hypertenze 5. stupně s arteriosklerózou
5. stupně. Pacient měl dlouhodobou anamnézu hypertenze a kouření a k případu došlo po více než
letech od zahájení léčby darolutamidem. V obou ramenech léčby byly případy hypertenze hlášeny
častěji u pacientů bez hypertenze v anamnéze.

Zlomeniny
Zlomeniny se vyskytly u 7,5 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 5,1 % pacientů
léčených placebem + docetaxelem.

Snížený počet neutrofilů
Snížený počet neutrofilů byl hlášen jako laboratorní abnormalita u 50,6 % pacientů léčených
darolutamidem + docetaxelem a u 45,5 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. Snížení počtu
neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti bylo hlášeno u 34,4 % pacientů léčených darolutamidem +
docetaxelem a u 31,4 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. V obou léčebných ramenech byla
incidence snížení počtu neutrofilů a neutropenie nejvyšší během prvních měsíců léčby, poté se
incidence a závažnost příhod snížily.

Zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Zvýšená koncentrace bilirubinu byla jako výsledek laboratorních rozborů mimo běžná rozmezí
hlášena u 19,6 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 10,0 % pacientů léčených
placebem + docetaxelem. Jednalo se převážně o příhody 1. nebo 2. stupně závažnosti. Zvýšená
koncentrace bilirubinu 3. a 4. stupně závažnosti byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených
darolutamidem + docetaxelem a u 0,3 % pacientů léčených placebem + docetaxelem.

Zvýšené hodnoty ALT a AST
Zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 38,0 % pacientů léčených
placebem + docetaxelem. Zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy abnormalita hlášeny u 43,9 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 39,3 % pacientů
léčených placebem + docetaxelem. Zvýšení hodnot ALT a AST bylo převážně 1. stupně závažnosti.
Zvýšené hodnoty ALT 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 3,7 % pacientů léčených
darolutamidem + docetaxelem a u 3,0 pacientů léčených placebem + docetaxelem. Zvýšené hodnoty
AST 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 3,6 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem
a u 2,3 % pacientů léčených placebem + docetaxelem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší dávka darolutamidu zkoumaná klinicky byla 900 mg dvakrát denně, což odpovídá celkové
denní dávce 1 800 mg. U této dávky nebyla pozorována žádná toxicita limitující dávku.
Vezmeme-li v úvahu saturabilní absorpci toxicity, neočekává se, že by požití vyšší dávky darolutamidu, než je dávka doporučená, způsobilo
toxicitu. Pokud pacient požije vyšší než doporučenou dávku, lze v léčbě darolutamidem pokračovat
následující dávkou, jak bylo plánováno.
Specifické antidotum darolutamidu neexistuje a příznaky předávkování darolutamidem nebyly
zjištěny.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antiandrogeny, ATC kód:
L02BB
Mechanismus účinku

Darolutamid je inhibitor androgenových receptorů pyrazolovou strukturou, která se s vysokou afinitou váže přímo na vazebnou doménu receptorového
ligandu.
Kompetitivně inhibuje vazbu androgenů na receptory, nukleární translokaci androgenových receptorů
a transkripci zprostředkovanou androgenovými receptory. Hlavní metabolit ketodarolutamid
vykazoval in vitro podobnou aktivitu jako darolutamid. Léčba darolutamidem snižuje proliferaci
prostatických nádorových buněk, což způsobuje silnou protinádorovou aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Při perorálním podávání 600 mg darolutamidu dvakrát denně nebylo v porovnání s placebem
pozorováno prodloužení průměrné hodnoty intervalu QTcF
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost byla ověřena ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze III u pacientů s nmCRPC ARASENS
nemetastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty Účinnost a bezpečnost darolutamidu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované multicentrické studii fáze III konvenčními zobrazovacími metodami – CT, kostním skenem, MRIkarcinomem prostaty s dobou do zdvojnásobení hodnoty prostatického specifického antigenu
Pacienti byli do klinického hodnocení zařazeni, pokud jim byly během androgen-deprivační terapie po
nejnižší hodnotě zjištěny 3 zvyšující se hodnoty prostatického specifického antigenu s odstupem minimálně 1 týdne, pokud měli ve screeningu PSA ≥ 2 ng/ml a měli kastrační hladinu
testosteronu v séru < 1,7 nmol/l.
Do studie bylo možno zařadit pacienty s epileptickými záchvaty v anamnéze. Do ramena s
darolutamidem bylo zařazeno 12 pacientů Ze studie byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí nebo recentní měsícíchbypassem koronární/periferní arterie a kongestivním srdečním selháním třídy III nebo IV dle
klasifikace New York Heart Association Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří již byli v minulosti léčeni inhibitory androgenových receptorů
druhé generace, jako je enzalutamid, apalutamid a darolutamid, nebo inhibitory enzymu CYP17, jako
je abirateron-acetát, a také pacienti, kterým byly během 28 dní před randomizací podávány systémové
kortikosteroidy v dávce vyšší, než je ekvivalent 10 mg prednisonu/den.
Celkem bylo v poměru 2:1 randomizováno 1 509 pacientů k užívání buď 600 mg darolutamidu
perorálně dvakrát denně Pacienti s pánevními lymfatickými uzlinami o velikosti < 2 cm v krátké ose pod bifurkací aorty mohli
do studie vstoupit. Přítomnost či nepřítomnost metastáz byla hodnocena na základě nezávislého
centrálního radiologického přezkumu. Do těchto analýz bylo zařazeno 89 pacientů, u nichž byly ve
výchozím stavu retrospektivně zjištěny metastázy. Randomizace byla stratifikována podle doby do
zdvojnásobení prostatického specifického antigenu terapie cílené na osteoklasty při vstupu do studie
V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny následující demografické údaje pacientů
a charakteristiky onemocnění. Medián věku byl 74 let 85 let nebo starších. Z hlediska rasové distribuce bylo 79 % pacientů bělošské rasy, 13 % pacientů byli
Asiaté a 3 % černoši. U většiny pacientů skóre v hodnotě 7 nebo vyšší. Medián hodnoty PSADT byl 4,5 měsíce. Devět procent mělo předchozí orchiektomii, 25 % pacientů mělo předchozí prostatektomii a 50 % pacientů
absolvovalo alespoň jednu předchozí radioterapii. Sedmdesát šest procent více než jeden předchozí cyklus antihormonální terapie. Při vstupu do studie měli pacienti skóre
výkonnostního stavu dle kritérií ECOG PS v hodnotě 0
Léčba darolutamidem pokračovala až do radiograficky potvrzené progrese onemocnění posuzované
zaslepeným centrálním hodnocením pomocí konvenčních zobrazovacích metod MRIPrimárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez výskytu metastáz MFSzahájení první cytotoxické chemoterapie karcinomu prostaty a doba do výskytu prvních
symptomatických skeletálních příhod externí radioterapie k úlevě od skeletálních příznaků, nová symptomatická patologická fraktura kosti,
komprese míchy nebo ortopedická chirurgická intervence související s nádorem
V porovnání s placebem vedla léčba darolutamidem ke zlepšení hodnot přežití bez výskytu metastáz
Výsledné hodnoty přežití bez výskytu metastáz byly v jednotlivých podskupinách pacientů
konzistentní bez ohledu na PSADT, předchozí použití přípravků cílených na kosti či lokoregionální
onemocnění. Další podskupiny s konzistentními výsledky hodnot přežití bez výskytu metastáz
zahrnovaly hodnotu PSA ve výchozím stavu, Gleasonovo skóre při stanovení diagnózy, věk,
geografický region, skóre ECOG PS ve výchozím stavu, rasu a počet předchozích cyklů hormonální
terapie.
Po primární analýze MFS po odslepení studie byla pacientům, kteří dostávali placebo, nabídnuta léčba
darolutamidem v otevřené fázi s možností zkřížení placebo skupiny přešlo 170 pro zkreslující vlivy zkřížení.

V době konečné analýzy vedla léčba darolutamidem k statisticky významnému zlepšení hodnoty
celkového přežití ve srovnání s placebem obrázek 2bolesti, doby do zahájení první cytotoxické chemoterapie a doby do výskytu první symptomatické
skeletální příhody ve srovnání s placebem
V době závěrečné analýzy byl medián délky léčby v kombinovaném dvojitě zaslepeném a otevřeném
období u pacientů léčených darolutamidem 33,3 měsíce
Všechny analýzy byly provedeny v celém souboru analýz.

Tabulka 3: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii ARAMIS
Parametr
účinnosti
Počet pacientů s příhodami3RP
Uspolehlivosti
[CI]p-hodnota
Darolutamid
Placebo
Darolutamid
Placebo
Přežití bez
výskytu
metastáz
 %40,18,0,148NR 
⠀56,1; NRNR 
⠀46,9; NR0,0,0〳　48Doba do
progrese
bolestic,d
 %40,25,0,0,000008Doba do
zahájení první
cytotoxické
chemoterapie
NR 
< 0,000044b
Doba do první
symptomatické
skeletální
příhody
29 NR 
0,a Včetně 170 pacientů, kteří při zkřížení přešli na léčbu darolutamidem
b Poměr rizik < 1 svědčí ve prospěch darolutamidu.
c V případě MFS a doby do progrese bolesti se za konečnou analýzu považuje analýza provedená v době
primárního ukončení.
d Výsledky hlášené pacientem hodnocené na základě krátkého formuláře hodnocení bolesti Inventory-Short FormNR: Nedosaženo
Léčba darolutamidem vedla k delší době přežití bez progrese HR = 0,380, nominální p < 0,000001HR = 0,164, nominální p < 0,000001konzistentní účinek.

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez výskytu metastáz

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití

Pacienti užívající ve studii ARAMIS s pacienty, jimž bylo podáváno placebo, významně vyšší potvrzený výskyt odpovědi PSA

Darolutamid
Placebo
Pravděpodobnost přežití bez výskytu metastáz  
Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti
Darolutamid Placebo Darolutamid Placebo Měsíce od randomizacePravděpodobnost celkového přežití

metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty Účinnost a bezpečnost darolutamidu v kombinaci s docetaxelem byla hodnocena v multicentrické,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 1306 pacientů, kteří pak po dobu 6 cyklů dostávali
současně se 75 mg/m2 docetaxelu buď 600 mg darolutamidu perorálně dvakrát denně odpovídající placebo symptomatické progrese onemocnění, změny onkologické léčby, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo
vyřazení ze studie.
Přítomnost metastáz byla posuzována podle nezávislého centrálního radiologického vyšetření. Pacienti
s postižením pouze regionálních lymfatických uzlin stratifikována podle rozsahu onemocnění metastázy s metastázami v lymfatických uzlinách nebo bez nich nebo s kostními metastázami nebo
bez nich při zařazování do studie. Pacienti s metastázami do mozku mohli být zařazeni do studie, ale žádný
pacient s metastázami do mozku zařazen nebyl.
Následující demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou skupinách léčby vyvážené.
Medián věku byl 67 let 52 % bělochů, 36 % Asiatů a 4 % černochů. Většina pacientů měla v době diagnózy Gleasonovo
skóre 8 nebo vyšší pacientů mělo skóre výkonnosti 1 podle ECOG. U 86,1 % pac ientů bylo zjištěno de novo onemocnění
a u 12,9 % pacientů recidivující onemocnění. Při zařazování do studie měly 3 % pacientů onemocnění
ve stadiu M1a, 79,5 % ve stadiu M1b a 17,5 % ve s tadiu M1c; 44,5 % pa cientů mělo hodnotu
alkalické fosfatázy < ULN, 55,5 % pacientů ≥ ULN; medián hodnoty PSA na začátku studie byl
30,3 μg/l ve skupině s darolutamidem a 24,2 μg/l ve skupině s placebem. Do studie bylo možné
zařazovat pacienty s anamnézou epileptických záchvatů. Do skupiny darolutamid + docetaxel byli
zařazeni 4 takoví pac ienti Celkem 77,0 % pacientů mělo onemocnění s velkým objemem nemoc s malým objemem jako přítomnost viscerálních metastáz nebo 4 nebo více kostních lézí s nejméně 1 metastázou mimo
páteř a pánevní kosti. Asi 25 % pacientů dostávalo souběžnou léčbu bisfosfonáty nebo denosumabem.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametry byly doba do rozvoje kastračně rezistentního karcinomu prostaty, doba do progrese bolesti,
doba přežití bez symptomatické skeletální příhody příhody souvisejících s onemocněním a doba do zahájení užívání opioidů po dobu ≥ 7 dnů po sobě . Progrese
bolesti byla hodnocena podle pacientem hlášených výsledků hodnocení bolesti nadiru minimálně o 2 body a zahájení užívání krátkodobě nebo dlouhodobě působících opioidů na
bolest ≥ 7 dnů po sobě.
Medián délky léčby byl 41,0 měsíce darolutamidem + docetaxelem a 16,7 měsíce placebem + docetaxelem. Ve skupině darolutamid + docetaxel podstoupili celých 6 cyklů docetaxelu
87,6 % pacie ntů, ve skupině placebo + docetaxel 85,5 % pacientů. Žádný docetaxel nedostalo 1,5 %
ve skupině darolutamid+docetaxel a 2,0 % pa cientů ve skupině placebo+docetaxel.
Tabulka 4: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii ARASENS
Parametr
účinnosti
Počet pacientů spolehlivosti
[CI]Hodnota p
Darolutamid + docetaxel
Q = 651Placebo
+ docetaxel
Q = 654Darolutamid
+ docetaxel
Placebo
+ docetaxel
Q = 654Celkové přežitídNR 
48,9  
0,c Na základě stratifikovaného log-rank testu.
d Výsledky OS byly konzistentní napříč podskupinami pacientů, např. podle rozsahu onemocnění nebo
hladiny alkalické fosfatázy.
NR: nedosaženo
Následující sekundární cílové parametry účinnosti ukázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch
pacientů v rameni darolutamid+docetaxel ve srovnání s pacienty v rameni placebo+docetaxel: doba do
rozvoje kastračně rezistentního karcinomu prostaty 0,0001p=0,0081HR=0,388, p<0,0001doba přežití bez symptomatické skeletální příhody p<0,0001
Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití
a Podíl pacientů s OS po 36 měsících byl 72,3 % oproti 63,8 % Podíl pacientů s OS po 48 měsících byl 62,7 % oproti 50,4 %
Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti 
Pravděpodobnost celkového přežití
– darolutamid + docetaxel 2 – placebo + docetaxel Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s darolutamidem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci maligních novotvarů prostaty

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecný úvod

Darolutamid tvoří dva diastereomery [prostřednictvím hlavního cirkulujícího metabolitu zvaného ketodarolutamid. Všechny tři látky
vykazují in vitro podobnou farmakologickou aktivitu. Ve vodných rozpouštědlech se širokým
rozmezím pH se darolutamid špatně rozpouští; obecně je lépe rozpustný v organických
rozpouštědlech.

Absorpce

Po perorálním podání 600 mg darolutamidu plazmatické koncentrace v ustáleném stavu 4,79 mg/l s nmCRPC ve studii ARAMIS a 3,84 mg/l ARASENS. Medián doby k dosažení maximální plasmatické koncentrace byl 3 až 4 hodiny. Bylo
zjištěno, že při hodnotě AUC0-12 v ustáleném stavu se poměr dvou diastereomerů, k podávání současně s jídlem je ustáleného stavu dosaženo po 2-5 dnech opakovaného užívání dvakrát
denně.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné tablety přípravku NUBEQA obsahující
300 mg darolutamidu nalačno je v porovnání s intravenózním podáním přibližně 30 %. Při podávání
s jídlem se biologická dostupnost darolutamidu zvýšila 2,0 až 2,5násobně. Podobné zvýšení expozice
bylo pozorováno u hlavního metabolitu ketodarolutamidu.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem darolutamidu po intravenózním podání je 119 l, což poukazuje na
skutečnost, že darolutamid je v organismu rozsáhle distribuován jak do intracelulární, tak
extracelulární tekutiny.
Darolutamid se ve střední míře váže na lidské plazmatické proteiny diastereomery není žádný rozdíl. Hlavní metabolit darolutamidu, ketodarolutamid, se na plazmatické
proteiny váže ve vysoké míře Průnik darolutamidu hematoencefalickou bariérou nebyl klinicky zkoumán. Expozice mozku
darolutamidu při hodnotě AUC0-24 je však velmi nízká – 4,5 % plazmatické expozice po podání jedné
dávky u potkanů a 1,9-3,9 % po podávání opakovaných dávek u myší. Z toho vyplývá, že průnik
darolutamidu neporušenou hematoencefalickou bariérou u potkanů a myší je nízký a že i
pravděpodobnost průniku darolutamidu neporušenou hematoencefalickou bariérou u člověka je
v klinicky relevantním rozsahu nízká.

Biotransformace

Diastereomery metabolitu ketodarolutamidu; existuje přitom preference pro Po jednom perorálním podání 300 mg darolutamidu označeného 14C ve formě perorálního roztoku je
ketodarolutamid jediným významným metabolitem s přibližně 2násobně vyšší celkovou plazmatickou
expozicí v porovnání s darolutamidem. Darolutamid a ketodarolutamid společně představovaly 87,4 %
radioaktivity 14C v plazmě. To ukazuje, že všechny další metabolity jsou jen malého významu.
Darolutamid je primárně metabolizován oxidačním metabolismem zprostředkovaným především
CYP3A4 a rovněž přímou glukuronidací zprostředkovanou zejména UGT1A9 a UGT1A1. Kromě
toho bylo prokázáno, že redukci ketodarolutamidu na diastereomery látky katalyzují především
izoformy AKR1C.

Eliminace

Efektivní poločas darolutamidu a ketodarolutamidu v plazmě pacientů je přibližně 18 až 20 hodin. Ze
dvou diastereomerů, které tvoří darolutamid, má v porovnání s intravenózním podání byla 116 ml/min močí zachyceno více než 95 % dávky.

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky 100 až 700 mg dvěma diastereomerům a hlavnímu metabolitu ketodarolutamidu zvyšuje s rostoucí dávkou téměř
lineárně. Při dávce 900 mg dvakrát denně nebylo na základě saturované absorpce pozorováno žádné
další zvýšení expozice darolutamidu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darolutamidu
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakokinetické studii byly hodnoty AUC a Cmax darolutamidu u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky 2,5krát, resp. 1,6krát vyšší.
Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že pacienti s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin vyšší expozici Farmakokinetika darolutamidu nebyla zkoumána u pacientů v terminálním stadiu renálního
onemocnění léčených dialýzou
Porucha funkce jater
V klinické farmakokinetické studii byly hodnoty Cmax a AUC darolutamidu u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater 1,9krát vyšší. Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Etnické rozdíly
Na základě etnicity pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darolutamidu. Populační
farmakokinetická analýza ukázala geometrický průměr zvýšení expozice 1,43 až 1,70ARAMIS, tak ve studii ARASENS.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Hlavním zjištěním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byly změny samčích
reprodukčních orgánů vyskytly při systémových expozicích v rozmezí expozice předpokládané u člověka nebo nižších základě srovnání hodnot AUCzvýšení vakuolizace v hypofýze, atrofii a snížení sekrece semenných váčků a prsních žláz u potkanů
a testikulární hypospermii a dilataci a degeneraci semenotvorných kanálků u psů. Změny samčích
reprodukčních orgánů u obou druhů byly konzistentní s farmakologickou aktivitou darolutamidu a po
až 8týdenním období zotavení došlo k jejich reverzi nebo částečné úpravě.

Embryotoxicita/teratogenita

Studie vývojové toxicity nebyly provedeny.

Reprodukční toxicita

Studie reprodukční toxicity nebyly provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání
u potkanů a psů byla narušena samčí fertilita, což koresponduje s farmakologickou aktivitou
darolutamidu.

Genotoxicita a kancerogenita

V testu mikrobiální mutageneze koncentraci indukoval darolutamid in vitro strukturální chromozomové aberace u kultivovaných
lidských lymfocytů. V kombinovaném testu kostní dřeně a mikrojader provedeném in vivo
a v kometovém testu jater a duodena u potkanů však nebyla genotoxicita prokázána při expozici
přesahující maximální expozici u člověka. Perorální podávání darolutamidu samcům rasHtransgenních myší po dobu 6 měsíců nevykazovalo kancerogenní potenciál při dávkách až
1000 mg/kg/den, což je 0,9–1,3násobek klinické expozice Na základě této studie nelze kancerogenní riziko darolutamidu zcela vyloučit.

Farmakologické studie bezpečnosti

In vitro má darolutamid slabý inhibiční účinek na draslíkový proud hERG a vápníkový kanál typu L.
In vivo na EKG psů pod anestezií darolutamid mírně snižoval trvání QT intervalu, u psů při vědomí
však tento účinek nalezen nebyl.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát Povidon
Potahová vrstva
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Makrogol Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z fólie PVC/Al obsahující 16 potahovaných tablet.
Balení obsahuje 96 nebo 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1432/001 112 potahovaných tablet
EU/1/20/1432/002 96 potahovaných tablet


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.






















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Orion Corporation, Orion Pharma
24100 Salo
Finsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

NUBEQA 300 mg potahované tablety
darolutamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje darolutamidum 300 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

96 potahovaných tablet
112 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1432/001 112 potahovaných tablet
EU/1/20/1432/002 96 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

NUBEQA 300 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

NUBEQA 300 mg tablety
darolutamidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE INFORMACE PRO PACIENTA

NUBEQA 300 mg potahované tablety
darolutamidum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek NUBEQA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NUBEQA užívat
3. Jak se přípravek NUBEQA užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek NUBEQA uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek NUBEQA a k čemu se používá


Přípravek NUBEQA obsahuje léčivou látku darolutamid.
Používá se k léčbě dospělých mužů s rakovinou prostaty, která:
- se nerozšířila do jiných částí těla a neodpovídá již na léčivé přípravky ani chirurgickou léčbu,
které snižují hladinu testosteronu rezistentní karcinom prostaty- se rozšířila do jiných částí těla a odpovídá na léčivé přípravky nebo chirurgickou léčbu, které
snižují hladinu testosteronu senzitivní karcinom prostaty
Jak přípravek NUBEQA působí
NUBEQA blokuje činnost mužských pohlavních hormonů zvaných androgeny, jako je např.
testosteron. Zablokováním těchto hormonů darolutamid brání buňkám rakoviny prostaty v růstu
a dělení.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NUBEQA užívat

Neužívejte přípravek NUBEQA, jestliže
- jste alergický na darolutamid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6- jste žena, která je těhotná nebo může otěhotnět.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku NUBEQA se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže
- máte potíže s ledvinami,
- máte potíže s játry,
- máte jakékoli onemocnění srdce včetně potíží se srdečním rytmem nebo pokud na tyto stavy
užíváte léky,
- jste byl operován kvůli onemocnění krevních cév.

Užívání tohoto přípravku může ovlivnit Vaše jaterní testy. Pokud Vaše jaterní testy ukazují
abnormální výsledky funkce jater, lékař se může rozhodnout, že Vám léčbu trvale ukončí.

Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek není určen k použití u dětí a dospívajících do 18 let. V této věkové skupině se
rakovina prostaty nevyskytuje.

Další léčivé přípravky a přípravek NUBEQA
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval
nebo které možná budete užívat.

Níže uvedené léčivé přípravky mohou mít vliv na účinek přípravku NUBEQA nebo naopak přípravek
NUBEQA může ovlivňovat léčivé účinky těchto přípravků užívaných na:
- bakteriální infekce - epilepsii - příznaky sklíčené nálady a mírné úzkosti: třezalka tečkovaná - vysokou hladinu cholesterolu - těžký zánět kloubů, těžké případy kožní nemoci zvané lupénka a rakovinu methotrexát- zánětlivá střevní onemocnění
Lékař proto může upravit dávku léků, které užíváte.

Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek NUBEQA není určen k použití u žen.
Tento přípravek může mít vliv na plodnost muže.
Během léčby a 1 týden po jejím ukončení se musíte řídit těmito pokyny:
- Při pohlavním styku se ženou, která by mohla otěhotnět, používejte vysoce účinnou
antikoncepční metodu, aby se zabránilo otěhotnění ženy.
- Při pohlavním styku s těhotnou ženou používejte kondom, aby bylo nenarozené dítě chráněno.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by tento léčivý přípravek měl vliv na Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

Přípravek NUBEQA obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.


3. Jak se přípravek NUBEQA užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je
tablety dvakrát denně

Lékař může snížit dávku na 1 tabletu dvakrát denně, pokud máte potíže s játry nebo ledvinami.

Způsob užívání
Tablety polykejte vcelku. Užívejte je s jídlem a zapijte sklenicí vody.

V době, kdy přípravek NUBEQA užíváte, Vám lékař může předepsat i jiné léky.

Jestliže jste užil více přípravku NUBEQA, než jste měl
Pokračujte v léčbě další plánovanou dávkou.

Jestliže jste zapomněl užít přípravek NUBEQA
Užijte zapomenutou dávku co nejdříve před následující plánovanou dávkou, jakmile si vzpomenete.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil jednu nebo více vynechaných tablet.

Jestliže jste přestal užívat přípravek NUBEQA
Nepřestávejte tento přípravek užívat, pokud Vám k tomu lékař nedal pokyn.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky přípravku NUBEQA se vyskytují s níže uvedenou četností:

U pacientů s nemetastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty
Velmi časté nežádoucí účinky - únava
- snížený počet určitého druhu bílých krvinek zvaných neutrofily v krevních testech
- zvýšená koncentrace látek, které se tvoří v játrech krevních testech

Časté nežádoucí účinky - ucpání tepen v srdci
- srdeční selhání
- vyrážka
- bolest v horních a dolních končetinách
- bolest ve svalech a kostech
- zlomeniny kostí

U pacientů s metastazujícím hormonálně senzitivním karcinomem prostaty
Velmi časté nežádoucí účinky - vysoký krevní tlak
- vyrážka
- snížený počet určitého druhu bílých krvinek zvaných neutrofily v krevních testech
- zvýšená koncentrace látek, které se tvoří v játrech a aspartátaminotransferáza
Časté nežádoucí účinky - zlomeniny kostí
- zvětšení prsní žlázy u mužů

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek NUBEQA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na každém blistru
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek NUBEQA obsahuje
Léčivou látkou je darolutamidum. Jedna potahovaná tableta obsahuje darolutamidum 300 mg.
Dalšími složkami jsou:
- hydrogenfosforečnan vápenatý - sodná sůl kroskarmelózy
- hypromelóza
- monohydrát laktózy
- makrogol - magnesium-stearát - povidon - oxid titaničitý
Další informace naleznete v bodě 2 „Přípravek NUBEQA obsahuje laktózu“.

Jak přípravek NUBEQA vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety straně mají tablety označení „300“, na straně druhé „BAYER“.

Krabička obsahuje:
- 96 potahovaných tablet v 6 blistrech nebo
- 112 potahovaných tablet v 7 blistrech

Blistr obsahuje 16 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

Výrobce
Orion Corporation, Orion Pharma
24100 Salo
Finsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 ⠀　Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32Bayer s.r.o.
Tel.: +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 24 11 18 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30 210Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385SC Bayer s.r.l.
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1Bayer d. o. o.
Tel: +386 1 58 14 Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358 20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.