Miglustat gen.orph

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolizmus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Klinická účinnost a bezpečnost

Gaucherova choroba typu
Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace
glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí
širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první
krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza jein vitro inhibována miglustatem s IC20-37 μM. Navíc bylo inhibiční působení na nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno
experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem
léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu.

Pivotní studie s miglustatem byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli podstoupit léčbu
ERT. Důvody pro nepodstoupení ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního
přístupu. Do této 12měsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno dvacet osm pacientů s lehkou až
středně těžkou formou Gaucherovy choroby typu 1, z nichž 22 pacientů studii dokončilo. Ve
dvanáctém měsíci činilo průměrné zmenšení objemu jater 12,1 % a průměrné zmenšení objemu
sleziny 19,0 %. Bylo zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26 g/dl a zvýšení
počtu krevních destiček v průměru o 8,29 × 109/l. Osmnáct pacientů poté pokračovalo v léčbě
miglustatem podle dobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů
hodnocen ve 24. a 36. měsíci. Po 3 letech kontinuální léčby miglustatem bylo průměrné zmenšení
objemu jater 17,5 % a sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu krevních destiček dosáhlo 22,2 × 109/l
a průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.

Ve druhé otevřené kontrolované studii bylo 36 pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni ERT,
randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování v léčbě imiglucerázou, imigluceráza v
kombinaci s miglustatem, anebo převedení na miglustat. Tato studie byla prováděna po dobu
6měsíčního randomizovaného porovnávání s následujícím 18měsíčním prodloužením, při kterém
všichni pacienti dostávali miglustat jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy jater a
sleziny a hladiny hemoglobinu u pacientů, kteří byli převedeni na miglustat, nezměněny. U některých
pacientů došlo nicméně ke snížení počtu krevních destiček a zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což
naznačuje, že monoterapie miglustatem nemusí udržet stejnou kontrolu nad aktivitou onemocnění u
všech pacientů. V léčbě nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání s hodnotami po 6 měsících
zůstala kontrola onemocnění po 18 a 24 měsících monoterapie miglustatem beze změny pacientůGaucherovy choroby typu 1.

Ve dvou výše zmíněných studiích byla použita celková denní dávka 300 mg miglustatu podaná ve
třech rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u 18 pacientů s celkovou denní
dávkou 150 mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg, naznačují sníženou
účinnost.

Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří
byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let.
Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty
objemu jater miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno.
Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě. Mezi začátkem a koncem studie byla
pozorována malá průměrná snížení hladiny hemoglobinu [–0,95 g/dl 1,38; –0,53Dvacet čtyři měsíců léčby miglustatem dokončil dvacet jeden pacient. Z nich 18 bylo na začátku ve
stanovených terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladiny hemoglobinu a počtu
krevních destiček, přičemž 16 pacientů za 24 měsíců zůstalo v mezích všech těchto terapeutických
cílů.

Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích
u pacientů léčených miglustatem v dávce 100 mg 3x denně po dobu 2 let analýze se hodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o
více než 0,1 jednotky oproti výchozí hodnotě u 27 prováděla longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy
kostní krize, avaskulární nekrózy nebo zlomeniny.

Niemannova-Pickova choroba typu C

Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a nakonec fatální
neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou intracelulárního transportu lipidů.
Neurologické projevy se považují za sekundární k abnormální akumulaci glykosfingolipidů v
neuronálních a gliových buňkách.

Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost miglustatu při Niemannově-Pickově chorobě typu C
pocházejí z prospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního přehledu. Tato klinická studie
zahrnovala 29 dospělých a dospívajících pacientů v rámci 12měsíčního kontrolovaného období s
následnou prodlouženou léčbou v průměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto
12 pediatrických pacientů do nekontrolované dílčí studie trvající v průměru celkem 3,1 let a až 4,4 let.
Z těchto pacientů o celkovém počtu 41 zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno miglustatem po
dobu delší než 3 roky. Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených miglustatem mimo tuto
klinickou studii po průměrnou dobu trvání 1,5 let. Oba soubory dat zahrnovaly pediatrické, dospívající
a dospělé pacienty v rozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka miglustatu u dospělých pacientů
byla 200 mg třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována podle plochy tělesného
povrchu.

Celkově tyto údaje ukazují, že léčba miglustatem může snižovat progresi klinicky relevantních
neurologických symptomů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

Přínos léčby miglustatem týkající se neurologických projevů u pacientů s Niemannovou-Pickovou
chorobou typu C se má pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování léčby se máo
přehodnotit po alespoň 1 roce léčby miglustatem