Metadon alkaloid

Farmakokinetické interakce
Inhibitory P-glykoprotein: metadon je p-glykoproteinový substrát. Všechny léčivé přípravky, které
inhibují p-glykoprotein (např. chinidin, verapamil, cyklosporin), by proto mohly zvýšit sérové
koncentrace metadonu.

Induktory izoenzymů CYP3A4: induktory tohoto izoenzymu (barbituráty, karbamazepin, fenytoin,
nevirapin, rifampicin, spironolakton, dexamethason, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum))
mohou zvýšit metabolismus metadonu v játrech. Toto zvýšení metabolismu metadonu může být ještě
výraznější, pokud je induktor přidán po zahájení léčby metadonem. Byly hlášeny případy abstinenčních
příznaků po takových interakcích, které vyvolaly nutnost zvýšit dávku metadonu. Pokud je léčba léky
indukovanými CYP3A4 přerušena, musí být dávka metadonu snížena.

Současné užívání metadonu s metamizolem, který indukuje metabolické enzymy, včetně CYP2B6 a
CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací metadonu a potenciálně snížit jeho
klinickou účinnost. Proto se při současném užívání metamizolu a metadonu doporučuje opatrnost; podle
potřeby by měla být monitorována klinická odpověď a/nebo hladina léku.

Inhibitory izoenzymů CYP3A4: interakce mezi metadonem a kanabinoidy (marihuana, tráva, marica,
konopí) je možná díky běžné cestě rozkladu izoenzymy CYP3A4. Interakce může vést ke změně nebo
nepředvídatelnému metabolismu.
Předpokládá se, že existuje interakce mezi klarithromycinem a metadonem, jakož i interakce mezi
erytromycinem a metadonem, a to v důsledku silné inhibice enzymu CYP3A4 erythromycinem a
klaritromycinem. Klarithromycin a erythromycin mohou zvyšovat hladinu metadonu v séru a/nebo
zvyšovat aktivitu metadonu.
Delavirdin může zvyšovat hladinu metadonu v séru.
Současné užívání metadonu a ciprofloxacinu může vést k sedaci, zmatenosti a respirační depresi.
Bylo prokázáno, že flukonazol mění metadonovou kinetiku. Po čtrnácti dnech užívání flukonazolu v
dávce 200 mg denně se povrch pod křivkou (AUC) metadonu v séru zvýšil o 35 % a průměrné
maximální a nejnižší koncentrace o 27 % a 48 %, zatímco perorální clearance se snížila o 24 %. Přestože
pacienti byli vystaveni zvýšeným koncentracím metadonu, nevykazovali známky předávkování
metadonem. Přesný důvod této interakce není zcela objasněn, ale nejpravděpodobnějším vysvětlením
je, že flukonazol inhibuje metabolismus metadonu, protože inhibuje několik enzymů CYP, včetně
CYP3A4.
Předpokládá se, že interakce mezi ketokonazolem a metadonem může nastat v důsledku inhibice enzymu
CYP3A4, což může zvýšit hladinu metadonu v séru a / nebo zvýšit aktivitu metadonu.
Vzhledem k rozsáhlému metabolismu jaterního systému cytochromu CYP3A4 může itrakonazol
interagovat s jinými léčivými přípravky metabolizovanými touto cestou. Itrakonazol může snížit
eliminaci léků metabolizovaných CYP3A4, což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto
léčivých přípravků, což může zvýšit a/nebo prodloužit jak terapeutické účinky, tak vedlejší účinky
těchto léčiv.
Existují zprávy, že antidepresiva (např. fluvoxamin a fluoxetin) mohou zvyšovat sérové hladiny
metadonu.
Paroxetin je silný inhibitor enzymu CYP2D6; při dávce 20 mg denně významně zvýšily koncentrace
(R) -metadonu ve skupině osmi metabolizátorů s rychlým CYP2D6 v průměru o 32 %.

Bylo prokázáno, že fluvoxamin zvyšuje plazmatické koncentrace obou enantiomerů metadonu.
Důvodem je, že fluvoxamin může inhibovat jaterní metabolismus metadonu prostřednictvím izoenzymů
Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného
programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument
schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

CYP3A4, jak bylo potvrzeno ve studiích in vitro. Dostupné informace naznačují, že při zahájení nebo
ukončení léčby fluvoxaminem je nutné sledovat metadonové pacienty, aby bylo možné dávku metadonu
upravit.
Sertralin může inhibovat metabolismus metadonu během prvních několika týdnů současného podávání.
Nefazodon je silný inhibitor enzymu CYP3A4 v játrech. Nebylo provedeno žádné souběžné použití
metadonu a nefazodonu, ale interakce se předpokládá v důsledku inhibice enzymu CYP3A4, což může
zvýšit hladinu metadonu v séru a / nebo zvýšit aktivitu metadonu.
Grapefruitová šťáva vykazovala inhibiční účinky na CYP3A4 a P-glykoprotein na střevní úrovni.
Užívání grapefruitové šťávy je spojeno s mírným zvýšením biologické dostupnosti metadonu, ale u
některých pacientů nelze vyloučit mnohem silnější účinky, a proto se pití grapefruitové šťávy během
léčby metadonem nedoporučuje.

Při současném užívání metadonu a antagonistů receptoru histaminu H2, jako je cimetidin, byly hlášeny
potíže s dýcháním následované zmateností a svalovými záškuby.

Didanosin a stavudin: Metadon snižuje AUC a maximální koncentraci (Cmax) didanosinu a
stavudin, snižuje biologickou dostupnost těchto léčiv. Metadon může dále zpomalit absorpce a zvýšení
metabolismu prvního průchodu těchto léčiv.

Zidovudin: Metadon zvyšuje plazmatickou koncentraci zidovudinu po perorálním a intravenózním
podání a způsobuje zvýšení AUC zidovudinu po perorálním podání více než po intravenózním podání.
Tyto účinky jsou způsobeny inhibicí glukuronidace zidovudinu a jeho působení sníženou renální
clearancí. Během léčby metadonem by měli být pacienti sledováni pro možné toxické účinky
zidovudinu, které mohou vyžadovat snížení dávky. U pacientů, kteří užívají oba léky, se mohou
vyvinout typické abstinenční příznaky opioidů (bolest hlavy, myalgie, únava a podrážděnost).

Inhibitory virové proteázy: inhibitory proteázy (amprenavir, nelfinavir, abakavir, lopinavir/ritonavir a
ritonavir/sachinavir) mohou inhibovat metabolismus metadonu; Došlo k významným reakcím
ritonaviru.

Abakavir: Devatenáct pacientů na začátku programu metadonové léčby dostalo jednu dávku abakaviru
(600 mg) a začalo užívat metadon. Po 14 dnech začali dostávat souběžně abakavir a metadon po dobu
dalších 14 dnů. Výsledky ukázaly statisticky významné zvýšení (23 %) clearance metadonu za
posledních 14 dní, ale nedošlo k žádným změnám v době do dosažení maximální koncentrace nebo
poločasu eliminace. Kromě toho bylo pozorováno významné snížení (34 %) maximální koncentrace a
prodloužení (67 %) období na maximální koncentrace abakaviru během prvních 14 dnů.
Podávání abakaviru a amprenaviru u pěti závislých léčených metadonem mělo za následek střední
snížení počáteční koncentrace metadonu na 35 %, přičemž vedlejší účinky byly slučitelné s
abstinenčními reakcemi u dvou pacientů.

Efavirenz: Tento lék indukuje metabolismus metadonu prostřednictvím cytochromu CYP3A4. Po třech
týdnech efavirenzu byla průměrná maximální koncentrace metadonu snížena o 48 % a AUC o 57 %.
Pokud je přidán k léčbě pacientů léčených metadonem, může efavirenz způsobit abstinenční syndrom
obvykle začíná po dvou týdnech léčby efavirenzem, ale může trvat až 28 dní.
Proto může být nezbytné upravit dávku metadonu.

Nevirapin: Nevirapin indukuje metabolismus metadonu prostřednictvím rodiny cytochromu P450.
Současné podávání nevirapinu a metadonu u 21 osob infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV)
významně snížila AUC metadonu v průměru o 41 %. Pokud je metadon podáván s nevirapinem, je
odůvodněné upravit dávku metadonu.

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného
programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument
schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

Látky, které zvyšují kyselost moči: metadon je slabá báze. Látky, které zvyšují kyselost moči (chlorid
amonný), mohou zvyšovat clearanci metadonu ledvinami. V takové situaci by měla být dávka metadonu
zvýšena.

Farmakodynamické interakce

Agonisté/antagonisté opioidů: naloxon a naltrexon mají antagonistické účinky na metadon a antagonisty
a mohou způsobit abstinenční syndrom.
Buprenorfin, butorfanol, nalbufin a pentazocin mohou částečně blokovat analgezii a posilovat respirační
deprese a deprese centrálního nervového systému (CNS) způsobené metadonem. Při použití v kombinaci
s metadonem mohou způsobovat a zhoršovat neurologické, respirační a hypotenzní účinky. Aditivní
nebo antagonistické účinky závisí na dávce metadonu a jsou častější, pokud je dávka metadonu nízká
nebo středně vysoká. Tyto léky mohou u pacientů na chronické terapii způsobit abstinenční syndrom.

Látky tlumící CNS: léky s depresivní aktivitou na CNS mohou zvýšit respirační depresi a hypotenzi,
což může vyžadovat snížení dávky jednoho nebo obou léčiv.

Celková anestetika, sedativa, hypnotika, neuroleptika, anxiolytika a tricyklická antidepresiva mohou
zvyšovat depresivní účinek a antipsychotickou sedaci a hypotenzní účinky metadonu při současném
užívání.

Sedativní léčiva, jako jsou benzodiazepiny a léky podobné benzodiazepinům: současné užívání opioidů
a sedativních léčiv, jako jsou benzodiazepiny nebo léky související s benzodiazepinem, zvyšuje riziko
sedace, respirační deprese, komatu a smrti v důsledku aditivních depresivních účinků na CNS. Dávka a
trvání současného podávání by měly být omezeny (viz bod 4.4).

Serotoninergní léčiva: Serotoninový syndrom se může objevit při současném užívání metadonu s
pethidinem, inhibitory monoaminooxidázy a léky působícími na serotonin, jako jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
norepinefrinu (SNRI). Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu,
autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky (viz bod 4.4).
Inhibitory MAO: současné podávání inhibitorů MAO a metadonu může vést k inhibici centrálního
nervového systému, těžké hypotonii a / nebo apnoe. Současné podávání a podávání do 2 týdnů po
vysazení inhibitoru MAO je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Léky, které prodlužují QT interval: metadon by neměl být podáván současně s léky, které mohou
prodloužit QT interval, jako jsou antiarytmika (sotalol, amiodaron, flekainid), antipsychotika
(thioridazin, haloperidol, fenothiaziny), antidepresiva (paroxetin, sertralin) a makrolidová antibiotika
(erytromycin klarithromycin) (viz body 4.3 a 4.4).

Antidiaroika: současné užívání metadonu a protiprůjmových léků (difenoxylát a loperamid) může
způsobit těžkou zácpu a zvýšit depresi CNS. Opioidní analgetika v kombinaci s antimuskarinovými léky
mohou způsobit těžkou zácpu nebo paralytický ileus, zejména pro chronické použití.

Oktreotid: tento lék může snížit analgetické účinky metadonu a morfinu. V případě poklesu nebo ztráty
účinků kontroly bolesti je třeba zvážit vysazení oktreotidu.

Alkohol: alkohol může vyvolat těžkou respirační depresi a hypotenzi.