Lenalidomide g.l. pharma

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných
formách, S(-) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs. Lenalidomid je obecně
rozpustnější v organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a
maximální plazmatické koncentrace dosahuje mezi 0,5 až 2 hodinami po užití dávky. U pacientů i u
zdravých dobrovolníků roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace v čase
(AUC) přímo úměrně se zvyšováním dávky. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci
léčivého přípravku. Relativní expozice S- a R- enantiomerů lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 %
a 44 % v uvedeném pořadí.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod
křivkou koncentrace v čase (AUC) a 50 % poklesu u Cmax v plazmě. V hlavních registračních studiích
u pacientů s mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy, při kterých byla stanovena
účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem
potravy. Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je
podobná u pacientů s MM, MDS a MCL.

Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen v spermatu člověka (< 0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý
přípravek je v spermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání
látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k
metabolickým interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá
inhibiční účinek na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto
je nepravděpodobné, že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při
podávání se substráty těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu
prsu (BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP) MRP1, MRP2 nebo
MRP3, přenašečů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických
aniontů 1B1 (OATP1B1), přenašečů organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2, proteinu
mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE – multidrug and toxin extrusion) MATE1 a
neobvyklých přenašečů organických kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových
solí u člověka (BSEP – bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1Ba OCT2.

Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance
byl u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
močí. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky.
Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté
míry aktivně secernován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně hodiny a u pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo s
lymfomem z plášťových buněk se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší lidé
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky
lenalidomidu u starších lidí. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém
rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). U
starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální
clearance kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroftova-Gaultova
vzorce. Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (< 50 ml/min) úměrně klesá celková
clearance lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin a 5násobně u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou
zahrnující pacienty s normální funkcí ledvin i pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas
lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více
než 9 hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin (< 50 ml/min).
Porucha funkce ledvin neměla vliv na absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmax
byly u zdravých jedinců a pacientů s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého
přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené
úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s lehkou poruchou funkce jater (n = 16,
celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a
naznačují, že lehká porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě).
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce
jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný účinek na clearance
lenalidomidu u dospělých pacientů.