Jayempi

Absorpce

Azathioprin se absorbuje neúplně a proměnlivě. Průměrná absolutní biologická dostupnost 6-MP po
podání 50 mg azathioprinu činí 47 % v celém gastrointestinálním traktu, včetně žaludku, lačníku a slepého střeva. Míra absorpce 6-MP po
podání azathioprinu se však liší v závislosti na tom, kde k absorpci dochází, přičemž nejvyšší míra je
v lačníku, po kterém následuje žaludek a slepé střevo.

Ve srovnávací studii biologické dostupnosti u zdravých dospělých dobrovolníků prokázáno, že 50 mg perorální suspenze azathioprinu je biologicky ekvivalentní s referenční 50mg
tabletou, pokud jde o AUC, nikoli však Cmax. Průměrná o 12 % perorální suspenzi a tabletu víceméně stejné; 5,7–40,0 a 4,4–39,5 ng/ml.

Třebaže interakce s jídlem nebyly studovány, byly provedeny farmakokinetické studie s merkaptopurinem, které jsou relevantní i pro azathioprin. Průměrná relativní biologická dostupnost merkaptopurinu byla přibližně o 26 % nižší po podání s jídlem a mlékem v porovnání s podáním
nalačno.
6-merkaptopurin není v mléce stabilní v důsledku přítomnosti xanthinoxidázy 30 minutkojením nebo 2 hodiny po něm
Neexistuje žádná korelace mezi plazmatickými koncentracemi azathioprinu a 6-merkaptopurinu a
terapeutickou účinností nebo toxicitou azathioprinu.

Distribuce

Azathioprin je v těle rychle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu není znám. Průměrný pravděpodobně příliš nízká, neboť 6-MP je metabolizován v celém těle a nikoli jenom v játrech.
Přibližně 30 % azathioprinu je navázáno na plazmatické proteiny.

Azathioprin a jeho metabolity procházejí centrálním nervovým systémem. Koncentrace 6-MP
v mozkomíšním moku po intravenózním nebo perorálním podání je nízká nebo zanedbatelná.

Biotransformace

Azathioprin je in vivo rychle metabolizován glutathion-S-transferázou na metabolity 6-MP a 1-methyl-
4-nitro-5-thioimidazol. 6-MP prochází rychle přes buněčné membrány a je rozsáhle metabolizován
v mnoha vícekrokových metabolických procesech na aktivní a neaktivní metabolity, přičemž žádný
z enzymů není převážně aktivní. Vzhledem ke komplexnímu metabolismu nelze všechny případy
neúčinnosti a/nebo myelosuprese vysvětlit inhibicí jediného enzymu. Enzymy, které jsou hlavně
zodpovědné za metabolismus 6-MP a jeho metabolitů, jsou polymorfní enzym
thiopurinmethyltransferáza inosinmonofosfátdehydrogenáza guanosinmonofosfátsyntetáza Azathioprin je rovněž metabolizován aldehydoxidázou na pravděpodobně aktivní 8-hydroxy-
azathioprin. Navíc v dalších metabolických procesech rovněž vznikají různé neaktivní metabolity.

Existují náznaky, že polymorfismus v genech, které kódují různé enzymové systémy účastnící se
metabolizmu azathioprinu, může predikovat nežádoucí účinky léčby azathioprinem.

Thiopurinmethyltransferáza
Aktivita TPMT je nepřímo úměrná koncentraci thioguaninových nukleotidů odvozených od merkaptopurinu v červených krvinkách, přičemž vyšší koncentrace thioguaninových nukleotidů vede
k většímu snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů. U jedinců s deficitem TPMT se rozvíjí velmi
vysoké cytotoxické koncentrace TGN.

Genotypové testování může určit alelický vzorec pacienta. V současnosti představují 3 alely –
TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C – 95 % jedinců se sníženou úrovní aktivity TPMT.
Přibližně 0,3 % mají malou nebo nemají žádnou detekovatelnou enzymovou aktivitu. Přibližně 10 % pacientů má
jednu nefunkční alelu TPMT 90 % jedinců má normální aktivitu TPMT se dvěma funkčními alelami. U skupiny cca 2 % pacientů to
může rovněž vést k velmi vysoké aktivitě TPMT. Fenotypové testování stanovuje hladinu
thiopurinových nukleotidů nebo aktivitu TPMT v červených krvinkách a může poskytnout další
informace
Eliminace

Plazmatický poločas je 3 až 5 hodin. Po perorálním podání 100 mg 35S-azathioprinu, je 50 %
radioaktivity vyloučeno v moči během 24 hodin a 12 % ve stolici během 48 hodin. Hlavní složkou
v moči byl neaktivní zoxidovaný metabolit thiomočovina. Méně než 2 % byla v moči vyloučena ve
formě azathioprinu nebo 6-MP. U zdravých subjektů je azathioprin eliminován rychle, přičemž
celková clearance je větší než 3 l/min. Nejsou dostupné žádné údaje o renální eliminaci nebo poločasu
azathioprinu. Renální clearance 6-MP je 191 ml/min/m2 a poločas 6-MP je 0,9 hodin.

6-merkaptopurin byl detekován v kolostru a lidském mateřském mléku žen, které byly léčeny
azathioprinem až 18 ng/ml
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Nebyly provedeny žádné zvláštní studie u starších pacientů
Děti s nadváhou

V klinickém hodnocení ve Spojených státech amerických bylo 18 dětí ve věku 3 až 14 let rovnoměrně
rozděleno do dvou skupin. Rozhodujícím faktorem bylo, zda byl poměr hmotnosti ku výšce větší nebo
menší než 75. percentil. Každé dítě podstoupilo udržovací léčbu 6-MP, přičemž při výpočtu dávky se
vycházelo z plochy povrchu těla. Průměrná AUC 2,4krát menší než ve skupině menší než 75. percentil.
Proto mohou děti s nadváhou za určitých okolností potřebovat dávky azathioprinu v horním rozmezí
spektra dávek a je nutné pečlivě sledovat jejich odpověď na léčbu
Porucha funkce ledvin

Studie s azathioprinem neukázaly žádný rozdíl ve farmakokinetice 6-MP u uremických pacientů
v porovnání s pacienty s transplantovanou ledvinou. Protože je známo pouze málo informací o
aktivních metabolitech azathioprinu při dysfunkci ledvin, je nutné zvážit u pacientů s poruchou funkce
ledvin snížení dávky
Azathioprin a/nebo jeho metabolity jsou odstraněny hemodialýzou, přičemž během 8hodinové dialýzy
se odstraní přibližně 45 % radioaktivních metabolitů.

Porucha funkce jater

V případě poruchy funkce jater je metabolismus azathioprinu změněn. Přeměna na aktivní metabolity
je omezena. Nicméně eliminace metabolitů je snížena
Byla provedena studie s azathioprinem u skupiny pacientů s transplantovanou ledvinou. Pacienti byli
rozděleni do tří skupin: pacienti bez onemocnění jater, pacienti s dysfunkcí jater pacienti s dysfunkcí jater a cirhózou. Studie ukázala, že hladina 6-merkaptopurinu byla 1,6krát vyšší u
pacientů s dysfunkcí jater v porovnání s pacienty bez onemocnění jater. Proto je v případě pacientů s poruchou funkce jater třeba
zvážit snížení dávky