Incresync

Výsledky studií bioekvivalence na zdravých subjektech prokázaly, že potahované tablety Incresync
jsou bioekvivalentní odpovídajícím dávkám alogliptinu a pioglitazonu podávaným souběžně ve formě
jednosložkových tablet.
Souběžné podávání 25mg alogliptinu jednou denně a 45mg pioglitazonu jednou denně po dobu
12dnů zdravým subjektům nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu,
pioglitazonu, nebo jejich metabolitů.
Podávání přípravku Incresync sjídlem nevedlo kžádné změně vcelkové expozici alogliptinu nebo
pioglitazonu. Incresync lze tedy podávat sjídlem nebo bez jídla.
Následující část popisuje farmakokinetické vlastnosti jednotlivých složek přípravku Incresync
Alogliptin
Farmakokinetika alogliptinu byla podobná uzdravých subjektů i upacientů s diabetes mellitus 2.typu.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100%.
Podávání svelmi tučným jídlem nevedlo kžádné změně vcelkové nebo maximální hladině
alogliptinu. Alogliptin lze tedy podávat sjídlem nebo bez jídla.
Po podání jednotlivých perorálních dávek do 800mg zdravým subjektům byl alogliptin rychle
absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženoza 1 až 2hodiny TmaxU zdravých subjektů ani upacientů sdiabetes mellitus 2.typu nebyla pozorována žádná klinicky
relevantní akumulace po podání několika dávek.
Celková i maximální expozice alogliptinu proporcionálně narůstala napříč jednorázovými dávkami od
6,25mg do 100mg alogliptinu koeficient pro AUC alogliptinu byl malý Distribuce
Po jedné intravenózní dávce 12,5mg alogliptinu zdravým subjektům byl distribuční objem během
terminální fáze 417l, což naznačuje, že léčivá látkaje dobře distribuovánado tkání.
Alogliptin je vázán z20 - 30% na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolizmu, 60 až 70% dávky je vylučováno močí jako
nezměněná léčivá látka.
Dva méně významné metabolity byly detekovány po podání perorální dávky [14C] alogliptinu:
N-demetylovaný alogliptin, M-I původní látkyM-II nevykazuje žádnou inhibiční aktivitu vzhledem kDPP-4 nebo jiným enzymům příbuzným DPP.
Údaje invitronaznačují, že klimitovanému metabolizmu alogliptinu přispívá CYP2D6 aCYP3AStudie in vitronaznačují, že alogliptin vkoncentracích dosahovaných při podávání doporučené dávky
25mg alogliptinu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP2C9 anezpůsobuje inhibici CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 neboCYP3A4. Studie in vitroukázaly, že
alogliptin působil jako mírný induktor CYP3A4, ve studiích in vivose ale indukce CYP3Aalogliptinem neprokázala.
Ve studiích in vitrose neprokázalo, že by alogliptin působil jako inhibitor renálních transportérů
OAT1, OAT3 a OCTAlogliptin se vyskytuje převážně jako konverzí invivona Eliminace
Alogliptin byl eliminován sprůměrným terminálním poločasem Po podání perorální dávky [14C]alogliptinu bylo 76% celkové radioaktivity eliminováno vmoči
a 13% bylo vyloučeno ve stolici.
Průměrná renální clearance alogliptinu glomerulární filtrace Časová závislost
Celková expozice jednoho dávkového intervalu neexistuje žádná časová závislost vkinetice alogliptinu po podání více dávek.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Jednotlivá dávka 50mg alogliptinu byla podávána 4skupinám pacientů srůznými stupni poruchy
funkce ledvin poruchaporuchaU pacientů smírnou poruchou funkce ledvin byl ualogliptinu pozorován nárůst AUC přibližně 1,7x.
Protože distribuce hodnot AUC alogliptinu utěchto pacientů měla stejný rozsah jako ukontrolních
subjektů, není potřeba u pacientů slehkouporuchou funkce ledvin žádná úprava dávky alogliptinu
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo sterminálním renálním
selháním vyžadujícím hemodialýzu bylo pozorováno zvýšení systémové expozice alogliptinu přibližně
2x a 4x vuvedeném pořadí. po podání dávky alogliptinu. Na základě průměrnýchkoncentrací dialyzátu bylo během 3hodinové
hemodialýzy odstraněno přibližně 7% léčivélátky.expozic alogliptinu pozorovaných upacientů snormální funkcí ledvin je nutné, aby byly pacientům se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo sterminálním renálním selháním
vyžadujícím hemodialýzu podávány nižší dávky alogliptinu Pacienti sporuchou funkce jater
Celková expozice alogliptinu byla upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 10%
nižší amaximální expozice byla přibližně o 8%nižší vporovnání skontrolními subjekty. Závažnost
těchto snížení nebyla považována za klinicky relevantní. Proto není upacientů smírnou až středně
těžkou poruchou funkce jater potřeba žádná úprava dávky alogliptinu Pugha 5 až 9účinky alogliptinu studovány.
Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost
Věk relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu. Není potřeba žádná úprava dávky Pediatrická populace
Farmakokinetika alogliptinu udětí a dospívajících mladších18let nebyla stanovena. Nejsou
kdispozici žádné údaje Pioglitazon
Absorpce
Po perorálním podání dochází krychlé absorpci pioglitazonu a maximálních koncentrací
nezměněného pioglitazonu vséru je obvykle dosaženo 2hodiny po podání. Pro dávky od 2 – 60mg
byly pozorovány poměrné nárůsty koncentrace vséru. Ustáleného stavu – 7dnech užívání. Opakované podávání dávky nevede kakumulaci léčivé látky nebo metabolitů.
Absorpce není ovlivňována příjmem potravy. Absolutní biologická dostupnost přesahuje 80%.
Distribuce
Předpokládaný distribuční objem učlověka je 19l.
Pioglitazon a všechny aktivní metabolity jsou rozsáhle vázány na plazmatický protein Biotransformace
Pioglitazon prochází rozsáhlou metabolizací vjátrech prostřednictvím hydroxylace alifatických
methylenových skupin. To seděje převážně prostřednictvím cytochromu P4502C8, i když vmenším
rozsahu se mohou podílet i další izoformy. Aktivní jsou tři ze šesti identifikovaných metabolitů
pioglitazonu pak kúčinnosti přispívají pioglitazon a metabolit M-III rovným dílem. Když vycházíme ztohoto
předpokladu, pak podíl M-IV naúčinnost je přibližně trojnásobkem účinnosti pioglitazonu, zatímco
relativní účinnost M-II je minimální.
Studie invitroneprokázaly, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450. Učlověka
nedochází kindukci hlavních indukovatelných izoenzymů P450 1A, 2C8/9 a 3AStudie zaměřené na interakce prokázaly, že pioglitazon nemá relevantní vliv na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu nebo metforminu. Pro souběžné podávání
pioglitazonu sgemfibrozilem cytochromu P4502C8Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu učlověka byla většina radioaktivity
vyloučena ve stolici ve stolici jen malé množství nezměněného pioglitazonu. Střední poločas eliminace zeséra učlověka
pro nezměněný pioglitazon je 5až6hodin a pro úhrn aktivních metabolitů činí 16až23hodin.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů sporuchou funkce ledvin jsou koncentrace pioglitazonu a jeho metabolitů vséru nižší, než
koncentrace usubjektů snormální funkcí ledvin, ale perorální clearance původní látky je podobná.
Koncentrace volného Pacienti sporuchou funkce jate
Celková koncentrace pioglitazonu vséru zůstává nezměněna, ale zvyšuje se objem distribuce. Vnitřní
clearance se tedy snižuje a podíl nevázané frakce pioglitazonu se současně zvyšuje Starší pacienti Farmakokinetika ustáleného stavu umladých subjektů Pediatrická populace
Farmakokinetika pioglitazonu udětí a dospívajících mladších18let nebyla stanovena. Nejsou
kdispozici žádné údaje Incresync
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacientům se středně těžkou poruchou funkce ledvin má být přípravek Incresync 12,5mg/30mg
podáván jednou denně. Incresync se nedoporučuje u pacientů stěžkou poruchou ledvin nebo
terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu. U pacientů smírnou poruchou funkce ledvin
není úprava dávky přípravku Incresync nutná Pacienti sporuchou funkce jater
Vzhledem kobsahu pioglitazonu nemá býtIncresync používán upacientů sporuchou funkce jater bod 4.2