Incresync

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kterapii diabetu; kombinace perorálních antidiabetik.
ATC kód: A10BDMechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Incresync obsahuje dvaantidiabetické léčivé přípravkysdoplňujícím a odlišným mechanizmem
účinku ke zlepšení kontroly glykemie upacientů s diabetes mellitus 2.typu: alogliptin, inhibitor
dipeptidylpeptidázy-4 modelech diabetu prokázaly, že souběžná léčba alogliptinem a pioglitazonem přinesla aditivní
isynergistické zlepšení kontroly glykemie, zvýšení pankreatického inzulínu a normalizovanou
distribuci pankreatických beta-buněk.
Alogliptin
Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu
kDPP-4 než kjiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se
podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů –glukagonu podobného peptidu 1 peptide-1, GLP-1insulinotropic polypeptide, GIPjako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulínu a jeho sekreci zpankreatických beta
buněk, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje sekreci glukagonu a tvorbu glukózy vjátrech.
Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanizmu takalogliptin zlepšuje kontrolu glykemie.
Zároveň podporuje uvolňování inzulínu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li hladina glukózy zvýšená.
Pioglitazon
Účinky pioglitazonu mohou být zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje přes aktivaci specifických jaderných receptorů proliferátorem peroxizomutukových buněk a buněk kosterních svalů. Bylo prokázáno, že léčba pioglitazonemredukuje vpřípadě
inzulínové rezistence tvorbu glukózy vjátrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy.
U pacientů sonemocněním diabetes mellitus 2.typu se po léčbě pioglitazonem zlepšila kontrola
glykemie nalačno a postprandiální glykemie. Zlepšení glykemické kontroly je spojeno se snížením
koncentrací inzulínu vplazmě, a to nalačno i postprandiálních.
Analýza HOMA prokázala, že pioglitazon zlepšuje funkci beta-buněk a zvyšuje citlivost na inzulín.
Dvouleté klinické studie podporují tento účinek.
V jednoletých klinických studiích pioglitazon trvale poskytoval statisticky významné snížení poměru
albumin/kreatinin oproti výchozímu stavu.
Vmalé 18týdenní studii byly sledovány účinky pioglitazonu upacientů sdiabetem2.typu. Užívání pioglitazonu bylo spojeno s výrazným nárůstem tělesné
hmotnosti. Došlo kvýraznému poklesu viscerálního tuku a zvýšení objemu extraabdominálního tuku.
Obdobné změny vrozložení tělesného tuku při terapii pioglitazonem byly doprovázeny zlepšením
inzulínové senzitivity. Ve většině klinických studií bylo vporovnání splacebem pozorováno snížení
celkové plazmatické hladiny triglyceridů a hladiny volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL
cholesterolu doprovázené malým, klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.
Vrámci klinických studií vtrvání do dvou let vedlo podávání pioglitazonu ke snížení celkové
plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu
vporovnání splacebem, metforminem nebo gliclazidem. Pioglitazon nezpůsobil statisticky významné
zvýšení hladiny LDL cholesterolu vporovnání splacebem, ale současně bylo pozorováno jeho snížení
umetforminu a gliclazidu. Studie trvající 20týdnů vedle snížení hladiny triglyceridů nalačno také
prokázala, že pioglitazon svým účinkem na absorbované triglyceridy i triglyceridy syntetizované
vjátrech snížil výskyt postprandiální hypertriglyceridemie. Tyto účinky byly nezávislé na účincích
pioglitazonu na glykemii a vykazovaly statisticky významnou odlišnost od glibenklamidu.
Klinická účinnost
Klinické studie provedené na doložení účinnosti přípravku Incresync zahrnovaly souběžné podávání
alogliptinu a pioglitazonu jako samostatných tablet. Nicméně výsledky studií bioekvivalence
prokázaly, že potahované tablety Incresync jsou bioekvivalentí odpovídajícím dávkám alogliptinu
apioglitazonu podávaným souběžně ve formě samostatných tablet.
Souběžné podávání alogliptinu a pioglitazonu bylo studováno vduální léčbě upacientů původně
léčených samotným pioglitazonem kléčběmetforminem.
Podávání 25mg alogliptinu pacientům sdiabetes mellitus 2.typu přineslo maximální inhibici DPP-do 1až2hodin a překročilo 93% jak po podáníjednorázové dávky 25mg, tak i po dávkování jednou
denně po dobu 14dnů. Po podávání dávky po dobu 14dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81% po dobu
24hodin. Když byly koncentrace postprandiální glukózy za 4 hodiny průměrovány přes snídani, oběd
a večeři,vedlo 14dnů léčby 25mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem
oprotivýchozímu stavu -35,2mg/dl.
Jak samotná dávka 25mg alogliptinu, tak i kombinace s30mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles
hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního
aktivního GLP-1 vtýdnu16 vporovnání splacebem výrazně vzrostly alogliptinu vmonoterapii i vkombinaci s30mg pioglitazonu přineslo vporovnání splacebem
statisticky významné postprandiální inkrementální změny AUCCelkem 3504pacientů sdiabetes mellitus 2.typu, včetně 1908pacientů léčených alogliptinem a
pioglitazonem, bylo zahrnuto do4 dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně kontrolovaných
klinických studiífáze 3 prováděných kvyhodnocení účinků souběžného podávání alogliptinu a
pioglitazonu na kontrolu glykemie a jejich bezpečnost. Tyto studie zahrnovaly 312pacientů léčených
alogliptinem/pioglitazonem ve věku ≥65let. Studie zahrnovaly 1269pacientů smírnou poruchou
funkce ledvin a 161pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených
alogliptinem/pioglitazonem.
Léčba doporučenou denní dávkou 25mg alogliptinu vkombinaci spioglitazonem celkově zlepšila
kontrolu glykemie. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantními a statisticky významnými
sníženími hodnot glykovaného hemoglobinu výchozího stavu a cílového parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo srovnatelné napříč
různými podskupinami, včetně poruchy ledvin, věku, pohlaví aindexu tělesné hmotnosti. Rozdíly
mezi rasami hodnoty HbA1c vporovnání skontrolním vzorkem bylo pozorováno také bez ohledu na původní
dávku léčivého přípravku ve výchozím stavu. Vyšší hodnota HbA1c ve výchozím stavu byla spojena
svýraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů
byly obecně neutrální.
Alogliptin jako přídatná léčba kpioglitazonu
Přidání 25mg alogliptinu jednou denně kléčbě pioglitazonem metforminu neboderivátusulfonylureystavu uhodnot HbA1c a glukózy vplazmě nalačno vtýdnu26 vporovnání spřidáním placeba
při podávání 25mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii
metforminem nebo derivátem sulfonylurey. Vporovnání spacienty, kteří dostávali placebo dosáhlo významně více pacientů léčených 25mg alogliptinu hodnoty HbA1c 7,0%.
Alogliptin jako přídatná léčba kpioglitazonu smetforminem
Přidání 25mg alogliptinu jednou denně kléčbě 30mg pioglitazonu vkombinaci
smetformin-hydrochloridem stavu uhodnoty HbA1c vtýdnu52, která byla jak non-inferiorní tak i superiorní než zlepšení
dosažená léčbou 45mg pioglitazonu vkombinaci smetformin-hydrochloridem dávka= 1847,6mg, tabulka3alogliptinu plus 30mg pioglitazonu a metforminu byla stálá po celé období 52týdnů léčby
vporovnání spodáváním 45mg pioglitazonu a metforminu obdobíchplus 30mg pioglitazonu a metforminu oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna
u 45mg pioglitazonu a metformin plus 30mg pioglitazonu a metformin 7,0% vporovnání spacienty, kteří dostávali 45mg pioglitazonu a metformin Tabulka2: Změna HbA1c vtýdnuplacebemkontrolované studieStudiePrůměrná výchozí
hodnota HbA1c Průměrná změna
oproti výchozí
hodnotě HbA1c
Změna korigovaná
placebem oproti
výchozíhodnotě
HbA1c 95% CI)
Přídatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie
25mg alogliptinu jednou
denně spioglitazonem ±
metformin nebo derivát
sulfonylureyLOCF =extrapolace posledních získaných údajů
†Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a
výchozích hodnot
* Hodnota p <0,001 vporovnání splacebem nebo placebem a kombinovanou léčbou
Tabulka3: Změna HbA1c u aktivně kontrolované studieStudiePrůměrná výchozí
hodnota HbA1c
Průměrná změna
oproti výchozí
hodnotě HbA1c
Změna
korigovaná léčbou
oproti výchozí
hodnotě
vhladině HbA1c
Studie spřídatnou kombinovanou léčbou
25mg alogliptinu jednou
denně spioglitazonem a
metforminem
proti titrační terapii
pioglitazonem a metforminem
Změna vtýdnuLOCF =použití poslední dostupné hodnoty
* Statisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost
† Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a
výchozích hodnot
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Incresync není doporučen pro pacienty stěžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním renálním
selháním vyžadujícím dialýzu Starší pacienti Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu a pioglitazonu vpodskupině pacientů
sdiabetes mellitus 2.typu a věkem ≥65let byla přezkoumána a shledána vsouladu sprofilem
získaným upacientů ve věku <65let.
Klinická bezpečnost
Kardiovaskulární bezpečnost
Vsouhrnnéanalýze ze 13 studií bylacelkováincidenceúmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního
infarktu myokardu a nefatálnícévnímozkové příhody u pacientů léčených 25mg alogliptinu
srovnatelnás aktivní kontrolou neboplacebem.
Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studiekardiovaskulární bezpečnosti, do níž se
zapojilo 5380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocenbyl vliv
alogliptinu ve srovnání s placebem kardiovaskulárních příhod složeného parametrutvořenéhoúmrtím zkardiovaskulárních příčin,nefatálníminfarktemmyokardu
nebo nefatálnícévnímozkovoupříhodouu pacientů s nedávnou koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61let, délka trvání diabetu
9,2let a průměrná hladina HbA1c 8,0%.
Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytuMACE oproti placebu jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,1611,3% pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8% pacientů.
Tabulka4. MACE hlášené vkardiovaskulární studii
Počet pacientů Alogliptin
25mgPlacebo
n = 2 701 n = 2 Primární složený cílový parametr
nefatálníhoIM či cévní mozkové
příhody)
305 příčin*89 skupině s alogliptinem a 173pacientů K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE znásledujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a
urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectorisalogliptinem došlo k této příhodě u 12,7% pacientů V kontrolovaných klinických studiích byla četnost hlášení srdečního selhání při léčbě pioglitazonem
stejná jako vpřípaděskupin léčených placebem, metforminem a derivátem sulfonylurey. Vpřípadě
kombinované léčby sinzulínem se ale četnost zvýšila. Ve výstupu studie u pacientů sdřívějším
závažným makrovaskulárním onemocněním byla zjištěna četnost těžkého srdečního selhání
spioglitazonem o 1,6% vyšší než vpřípadě placeba, když byly tyto přípravky přidány kléčbě
zahrnující inzulín. Tato skutečnost nicméně nevedla ke zvýšení mortality vrámci studie. Případy
srdečního selhání byly hlášeny vzácně po uvedení pioglitazonu na trh, byly ale hlášeny častěji při
užívání pioglitazonu v kombinaci sinzulínem nebo upacientů se srdečním selháním vanamnéze.
Vrámci studie PROactive zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků bylo randomizováno
238pacientů sdiabetes mellitus 2.typu a dřívějším závažným makrovaskulárním onemocněním do
skupin pro užívání pioglitazonu nebo placeba jako přidání ke stávající antidiabetické
akardiovaskulární léčbě po dobu až 3,5 roku. Studovaná populace měla průměrný věk 62let,
průměrná doba trvání diabetu byla 9,5roku. Přibližně jedna třetina pacientů dostávala inzulín
vkombinaci smetforminem a/nebo derivátem sulfonylurey. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří
prodělali jeden nebo několik znásledujících stavů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda,
perkutánní koronární intervence nebokoronární arteriální bypass, akutní koronární syndrom,
ischemická choroba srdeční nebo ischemická choroba dolních končetin. Téměř polovina pacientů
prodělala vminulosti infarkt myokardu a přibližně 20% prodělalo cévní mozkovou příhodu. Přibližně
polovina populace ve studii splnila alespoň dvě kritéria kardiovaskulární anamnézy. Téměř všechny
subjekty konvertujícího enzym diuretika, kyselinu acetylsalicylovou, statiny, fibrátyAčkoli studie selhala zhlediska primárních cílových parametrů, což byly kombinace případů mortality
zjakýchkoli příčin, nefatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, akutního koronárního
syndromu, velká amputace dolních končetin, koronární revaskularizace a revaskularizace nohy,
výsledky naznačují, že zdlouhodobého hlediska neexistují žádné obavy ohledně používání
pioglitazonu ve vztahu ke stavu kardiovaskulárního systému. Došlo ale ke zvýšení četnosti výskytu
edému, nárůstu hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality následkem
srdečního selhání.
Hypoglykemie
V souhrnné analýze údajů z12studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie upacientů
léčených 25mg alogliptinu nižší, než upacientů léčených 12,5mg alogliptinu, saktivní kontrolou
nebo placebem až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl upacientů léčených 25mg
alogliptinu nebo 12,5mg alogliptinu srovnatelný, a byl nižší než výskyt upacientů léčených saktivní
kontrolou nebo placebem randomizované,kontrolované kardiovaskulární studiibyl výskyt hypoglykemie hlášený zkoušejícími u
alogliptinu léčbake standardní péči.
Klinická studie salogliptinem jako přídatnou léčbou kpioglitazonu prokázala, že nedochází
kžádnému klinicky relevantnímu zvýšení výskytu hypoglykemie vporovnání splacebem. Četnost
výskytu hypoglykemie byla vyšší než vpřípadě použití alogliptinu vtrojkombinaci spioglitazonem
ametforminem DPP-Pacienti epizodám než pacienti ve věku <65let. V souhrnné analýze údajů z12studií byla celková četnost
jakýchkoli epizod hypoglykemie upacientů ve věku ≥65let léčených 25mg alogliptinu podobná jako upacientů ve věku <65let Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Incresync uvšech podskupin pediatrické populace vléčbě onemocnění diabetes mellitus
2.typu