Imcivree

Farmakoterapeutická skupina: dosud nepřidělena, ATC kód: A08AA
Mechanismus účinku

Setmelanotid je selektivní agonista receptoru MC4. Receptory MC4 v mozku se účastní regulace
hladu, sytosti a výdeje energie. U genetických forem obezity spojených s nedostatečnou aktivací
receptoru MC4 se má za to, že setmelanotid znovu obnoví aktivitu dráhy receptoru MC4, čímž se sníží
hlad a podpoří úbytek tělesné hmotnosti prostřednictvím sníženého příjmu kalorií a zvýšeného výdeje
energie.

Farmakodynamické účinky

Pigmentace kůže
Setmelanotid je selektivní agonista receptoru MC4 s menší aktivitou na receptoru pro melanokortin melaninu a zvýšené pigmentaci kůže nezávisle na ultrafialovém záření
Klinická účinnost a bezpečnost

Deficit POMC, včetně deficitu PCSK1, a deficit LEPR

Bezpečnost a účinnost setmelanotidu k léčbě obezity spojené s deficitem POMC a LEPR byla
prokázána ve 2 identicky navržených jednoletých otevřených hlavních studiích, přičemž každá měla
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované vysazovací období:
• Do studie 1 obezitou spojenou s deficitem POMC • Do studie 2 obezitou spojenou s deficitem LEPR.

V obou studiích měli dospělí pacienti index tělesné hmotnosti dětí byla ≥ 95. percentil při posouzení dle růstového grafu.

Během období 2 až 12 týdnů probíhala titrace dávky, po které následovalo 10týdenní období otevřené
léčby. Pacienti, kteří dosáhli úbytku tělesné hmotnosti nejméně 5 kg hmotnosti, pokud byla výchozí tělesná hmotnost < 100 kgpokračovali v dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném období vysazování přípravku v délce
týdnů znovu zahájili aktivní léčbu setmelanotidem na léčebné dávce po dobu až 32 týdnů. Dvacet jedna
pacientů analýz účinnosti.

Další podpůrné údaje byly shromážděny ve studii vedené zkoušejícím a v probíhající prodloužené
studii.

Studie 1
Ve studii 1 splnilo 80 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem POMC primární cílový parametr,
dosažení ≥ 10% úbytku tělesné hmotnosti po 1 roce léčby setmelanotidem a 50 % pacientů s obezitou
spojenou s deficitem POMC dosáhlo v 1 roce předem definovaného klinicky významného ≥ 25%
zlepšení skóre hladu z výchozí hodnoty
Ve studii 1 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy
tělesné hmotnosti z výchozí hodnoty o 25,6 %. Změny hladu byly hodnoceny v 1 roce u pacientů ve
věku ≥ 12 let na základě každodenně vyplňovaných dotazníků pacienta a pečovatele s ohledem na
„většinou hlad během posledních 24 hodin“. Ve studii 1 byly hlášeny statisticky významné a klinicky
významné průměrné procentuální poklesy výchozího stavu hladu jako týdenního průměru
v posledních 24 hodinách o 27,1 %
Když byla léčba setmelanotidem vysazena u pacientů, u kterých došlo během 10týdenního otevřeného
období k úbytku tělesné hmotnosti, během 4 týdnů podávání placeba u nich došlo ke zvýšení tělesné
hmotnosti
Tabulka 11 Podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné hmotnosti, a podíl
pacientů, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení každodenního hladu od výchozího stavu za 1 rok
ve studii Parametr Statistické údaje
Pacienti, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné
hmotnosti v 1 roce
n 90 % CI1 Hodnota p2 < 0,Pacienti, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení hladu od
výchozího stavu v 1 roce n 90 % CI1 Hodnota p1 0,Pozn.: Analyzovaný soubor zahrnuje pacienty, kteří dostali nejméně 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku a
měli alespoň jedno výchozí vyšetření.
Z Clopper-Pearsonovy Testování nulové hypotézy: podíl = 5 %


Tabulka 12 Procentuální změna z výchozího stavu tělesné hmotnosti a hladu v 1 roce ve studii Parametr Statistické
údaje
Tělesná hmotnost
Skóre hladuVýchozí hodnota Průměr Medián 114,7 8, Min., max. 55,9, 186,7 7, 1 rok Průměr Medián 82,7 6, Min., max. 54,5, 121,8 3, Procentuální změna od výchozího stavu do
roku Průměr Medián -27,3 -14, Min., max. -35,6, -2,4 -72,2, -1, Aritmetický
průměr LS
-25,39 -27, 90 % CI Hodnota p < 0,0001 0,Pozn.: Tato analýza zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku, měli alespoň
jedno výchozí vyšetření a vykazovali úbytek tělesné hmotnosti ≥ 5 kg byla tělesná hmotnost ve výchozím stavu < 100 kgdo dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného vysazovacího období.
Hlad se pohybuje v rozmezí od 0 do 10 na škále Likertova typu; 0 = vůbec nejsem hladový a 10 = co možná
nejhladovější. Skóre hladu se zapisovalo do deníku a bylo zprůměrováno k výpočtu týdenního skóre pro
analýzu.

Obrázek 1 Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty podle návštěvy





Studie 2
Ve studii 2 splnilo 46 % pacientů s obezitou spojenou s deficitem LEPR primární cílový parametr,
dosažení ≥ 10% úbytku tělesné hmotnosti po 1 roce léčby setmelanotidem a 73 % pacientů s obezitou
spojenou s deficitem LEPR dosáhlo v 1 roce předem definovaného klinicky významného ≥ 25%
zlepšení skóre hladu z výchozí hodnoty
Ve studii 2 byly hlášeny statisticky významné a klinicky významné průměrné procentuální poklesy
tělesné hmotnosti z výchozí hodnoty o 12,5 %. Změny hladu byly hodnoceny v 1 roce u pacientů ve
věku ≥ 12 let na základě každodenně vyplňovaných dotazníků pacienta a pečovatele s ohledem na
„většinou hlad během posledních 24 hodin“. Ve studii 2 byly hlášeny statisticky významné a klinicky
významné průměrné procentuální poklesy výchozího stavu hladu jako týdenního průměru
v posledních 24 hodinách o 43,7 %
Když byla léčba setmelanotidem vysazena u pacientů, u kterých došlo během 10týdenního otevřeného
období k úbytku tělesné hmotnosti, během 4 týdnů podávání placeba u nich došlo ke zvýšení tělesné
hmotnosti
% změna tělesné hmotnosti

Čas Studie 1 Tabulka 13 Podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné hmotnosti, a podíl
pacientů, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení každodenního hladu od výchozího stavu za 1 rok
ve studii Parametr Statistické údaje
Pacienti, kteří dosáhli nejméně 10% úbytku tělesné
hmotnosti v 1 roce
n 90 % CI1 Hodnota p2 0,Pacienti, kteří dosáhli nejméně 25% zlepšení hladu od
výchozího stavu v 1 roce n 90 % CI1 Hodnota p1 < 0,Pozn.: Analyzovaný soubor zahrnuje pacienty, kteří dostali nejméně 1 dávku hodnoceného léčivého přípravku a
měli alespoň jedno výchozí vyšetření.
Z Clopper-Pearsonovy Testování nulové hypotézy: podíl = 5 %

Tabulka 14 Procentuální změna z výchozího stavu tělesné hmotnosti a hladu v 1 roce ve studii Parametr Statistické
údaje
Tělesná hmotnost
Skóre hladuVýchozí hodnota Průměr Medián 120,5 7, Min., max. 89,4, 170,4 6, 1 rok Průměr Medián 104,1 3, Min., max. 81,7, 149,9 2, Procentuální změna od výchozího stavu do
roku Průměr Medián -15,3 -52, Min., max. -23,3, 0,1 -67, Aritmetický
průměr LS
-12,47 -41, 90 % CI Hodnota p < 0,0001 < 0,Pozn.: Tato analýza zahrnuje pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku, měli alespoň
jedno výchozí vyšetření a vykazovali úbytek tělesné hmotnosti ≥ 5 kg byla tělesná hmotnost ve výchozím stavu < 100 kgdo dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného vysazovacího období.
Hlad se pohybuje v rozmezí od 0 do 10 na škále Likertova typu; 0 = vůbec nejsem hladový a 10 = co možná
nejhladovější. Skóre hladu se zapisovalo do deníku a bylo zprůměrováno k výpočtu týdenního skóre pro
analýzu.


Obrázek 2 Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty podle návštěvy

Bardetův-Biedlův syndrom

Studie 3
Bezpečnost a účinnost přípravku IMCIVREE pro léčbu pacientů ve věku 6 let a starších s obezitou
způsobenou BBS byly hodnoceny v jednoleté klinické studii se 14týdenním placebem kontrolovaným
obdobím a BBS. Dospělí pacienti měli BMI ≥30 kg/m². Pediatričtí pacienti měli BMI ≥ 97. percentil pro věk a
pohlaví pomocí hodnocení růstového grafu.

Vhodní pacienti vstoupili do 14týdenního, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem
kontrolovaného léčebného období období během období 2, byla během prvních 2 týdnů období 1 i období 2 provedena titrace dávky na fixní
dávku 3 mg. Třicet dva pacientů bylo léčeno po dobu alespoň 1 roku a jsou zahrnuti do analýz
účinnosti.

Ve studii 3 35,7 % pacientů s BBS ve věku ≥ 12 let a 46,7 % pacientů s BBS ve věku ≥ 18 let splnilo
primární cílový parametr, přičemž po 1 roce léčby setmelanotidem bylo dosaženo ≥ 10% úbytku
hmotnosti zkoušejícím jako pacienti s poruchou kognitivních funkcí byl podobný jako u pacientů, kteří poruchu
kognitivních funkcí neměli.

Ve studii 3 vedlo ~52 týdnů léčby setmelanotidem ke klinicky významnému snížení BMI Z-skóre, ke
kterému došlo u 100 % BBS pacientů ve věku < 12 let, s konzistentními výsledky pozorovanými
u pacientů ve věku ≥ 12 a < 18 let. U pacientů ve věku < 18 let bylo průměrné snížení BMI Z-skóre
oproti výchozí hodnotě 0,75 a průměrné snížení od výchozí hodnoty v procentech 95. percentilu BMI
pro věk a pohlaví 17,3 %.

% změna tělesné hmotnosti

Čas Studie 2 Pacienti ve věku 12 let a starší, kteří byli schopni sami hlásit svůj hlad, zaznamenávali svůj denní
maximální hlad do deníku, který byl poté hodnocen Denním dotazníkem hladu, bod 2. Hlad byl
hodnocen na 11bodové škále od 0 významné a klinicky významné průměrné procentuální snížení od výchozí hodnoty po 1 roce pro
velmi silný/největší možný hlad o 30,5 % bylo hlášeno ve studii 3
Tabulka 15: Tělesná hmotnost pacientů s BBS ve věku ≥ 18 let, kteří dosáhli alespoň 10% úbytku hmotnosti oproti výchozí
hodnotě za 1 rok Parametr Statistika1 Pacienti ≥12 let Pacienti ≥18 let
Pacienti, kteří dosáhli
alespoň 10% snížení
hmotnosti v roce n 28 % 35,7 46,95% CI1 p-hodnota 0,0002 0,1 Odhad %, 95% interval spolehlivosti a p-hodnota jsou založeny na Rubinově pravidle. P-hodnota je jednostranná a srovnatelná s
alfa=0,025.

Tabulka 16: Denní skóre hladu – změna od výchozí hodnoty po 1 roce u všech pacientů a
pacientů s BBS ve věku ≥ 12 let Časový bod Statistika Pacienti
≥12 let
Výchozí hodnota n Průměr Medián 7,Min, Max 4,0; 10,Týden 52 n Průměr Medián 4,Min, Max 2,0; 10,Změna v týdnu 52 n Průměr Medián -1,Min, Max -6,7; 0,95% CI 1 -3,31; -0,p-hodnota 1 0,% změna v týdnu 52 n Průměr Medián -25,Min, Max -77,0; 0,95% CI 1 -45,74; -15,p-hodnota 1 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; Max = maximum; Min = minimum; SD = standardní odchylka.
95% CI a p-hodnota jsou založeny na Rubinově pravidle; p-hodnota je jednostranná.
Poznámka: Výchozí hodnota je poslední hodnocení před zahájením léčby setmelanotidem v obou studiích.
Poznámka: Denní dotazník hladu se nepoužívá u pacientů <12 let nebo u pacientů s poruchou kognitivních funkcí, jak
bylo hodnoceno zkoušejícím.


Na podporu účinku IMCIVREE na hubnutí došlo k obecnému číselnému zlepšení
kardiometabolických parametrů, jako je krevní tlak, lipidy, glykemické parametry a obvod pasu.

Pediatrická populace

V klinických studiích bylo 42 pacientů léčených setmelanotidem ve věku 6 až 17 let na počátku studie
byla účinnost a bezpečnost u těchto mladších pacientů podobná jako u starších studovaných pacientů.
Byly prokázány významné poklesy BMI. U pacientů, kteří ještě nedokončili svůj růst, byla během
období studie pozorována náležitá progrese v pubertálním vývoji a nárůst výšky.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se
setmelanotidem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě poruch chuti k jídlu a
obecné výživy