Iclusig

Absorpce
Maximální koncentrace ponatinibu v plazmě jsou pozorovány přibližně za 4 hodiny po perorálním
podání. V rozsahu klinicky významných dávek, které byly u pacientů hodnoceny vykazoval ponatinib nárůst Cmax a AUC přímo úměrný dávce. Geometrický průměr a AUC77 ng/ml plazmatické expozice ponatinibu nelišily od podmínek nalačno podávat s jídlem nebo bez jídla. Podávání přípravku Iclusig se silným inhibitorem sekrece žaludečních
kyselin způsobilo mírný pokles Cmax ponatinibu, zatímco AUC0-∞ bylo beze změn.

Distribuce
Ponatinib se ve velké míře ponatinibu krev/plazma je 0,96. Ponatinib není ze svých vazebných míst vytěsňován při současném
podávání ibuprofenu, nifedipinu, propranololu, kyseliny salicylové nebo warfarinu. Při denních
dávkách 45 mg je geometrický průměr 101 litrů Studie in vitro nasvědčují, že ponatinib buď není substrátem nebo je slabým substrátem P-gp a
proteinu rezistence karcinomu prsu transportujících organické anionty OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů OCT-1.

Biotransformace
Ponatinib je esterázami a/nebo amidázami metabolizován na neaktivní karboxylovou kyselinu
a CYP3A4 na N-desmethylmetabolit, který je 4krát méně účinný než ponatinib. Karboxylová kyselina
a N-desmethylmetabolit představují 58 % resp. 2 % hladin ponatinibu v oběhovém systému.

Při terapeutických koncentracích v séru ponatinib nezpůsoboval in vitro inhibici OATP1B1 nebo
OATP1B3, OCT1 či OCT2, transportérů organických aniontů OAT1 nebo OAT3, ani exportní pumpy
žlučových solí inhibice substrátů těchto transportérů docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky. Podle
studií in vitro je nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované inhibice
metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A nebo
CYP2D6 docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky.

Podle studie in vitro na lidských hepatocytech je také nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem
zprostředkované indukce metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A docházelo
ke klinickým interakcím s léčivými přípravky.

Eliminace
Po jedné a více 45 mg dávkách přípravku Iclusig byl konečný poločas eliminace ponatinibu 22 hodin a
ustáleného stavu bylo v typickém případě dosaženo za 1 týden nepřetržitého podávání. Při dávkování
jednou denně se plazmatické expozice ponatinibu mezi první dávkou a ustáleným stavem zvýšily
přibližně 1,5krát. I když se plazmatické expozice ponatinibu při nepřetržitém podávání zvýšily na
hladiny ustáleného stavu, analýza farmakokinetiky u jednotlivých populací předpokládá omezené
zvýšení zdánlivé clearance po perorálním podání za první dva týdny nepřetržitého podávání, které není
považováno za klinicky významné. Ponatinib je eliminován převážně stolicí. Po jedné perorální dávce
ponatinibu značené [14C] se objevilo přibližně 87 % dávky radioaktivity ve stolici a přibližně 5 %
v moči. 24 % podané dávky ve stolici resp. < 1 % podané dávky v moči připadalo na nezměněný
ponatinib; zbytek dávky připadal na metabolity.

Porucha funkce ledvin
Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ačkoli vylučování ledvinami
není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu, nebyl dosud stanoven potenciál středně těžké až
těžké poruchy funkce ledvin k ovlivnění eliminace játry
Porucha funkce jater
Po podání jednorázové dávky 30 mg ponatinibu pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater a zdravým dobrovolníkům s normální jaterní funkcí bylo Cmax ponatinibu u
pacientů s lehkou poruchou funkce jater a zdravých dobrovolníků podobné. U pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo Cmax a AUC0-∞ nižší a poločas eliminace byl delší u
pacientů s lehkou, středně těžkou i těžkou poruchou funkce jater, nikoli však klinicky významně
odlišný od hodnot zdravých dobrovolníků s normální funkcí jater.

Údaje ze studií in vitro neprokázaly rozdíl ve vazbě na plazmatické bílkoviny mezi vzorky plazmy od
zdravých subjektů a vzorky od subjektů s Žádné velké rozdíly mezi osobami s normálními funkcemi jater a pacienty s různým stupněm poruchy
funkce jater nebyly ve farmakokinetice ponatinibu pozorovány. Snížení počáteční dávky přípravku u
pacientů s poruchou funkce jater není nutné
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater 4.4
Podávání přípravku Iclusig v dávkách vyšších než 30 mg pacientům s poruchou funkce jater

Vnitřní faktory ovlivňující farmakokinetiku ponatinibu
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící vliv pohlaví, věku, etnika a tělesné hmotnosti na
farmakokinetiku ponatinibu. Integrovaná analýza farmakokinetiky u jednotlivých populací, provedená
pro ponatinib, svědčí pro věk jako možný prediktor variability zdánlivé clearance perorálně
podávaného ponatinibu variabilitu farmakokinetiky ponatinibu mezi jednotlivými pacienty.