Iclusig

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Ponatinib je silný inhibitor všech typů BCR-ABL trojná vazba mezi uhlíkovými atomy, které umožňují vysokoafinitní vazbu k nativnímu BCR-ABL
a k mutantním formám ABL kinázy. Ponatinib inhibuje tyrozinkinázovou aktivitu ABL a mutované
formy ABL T315I při hodnotách IC50 0,4 resp. 2,0 nM. Při testování na buňkách byl ponatinib účinný
i při rezistenci na imatinib, dasatinib a nilotinib, zprostředkované mutacemi v kinázové doméně
BCR-ABL. V předklinických studiích mutageneze byla koncentrace ponatinibu 40 nM zjištěna jako
dostatečná pro inhibici životaschopnosti buněk exprimujících všechny testované mutantní formy
BCR-ABL ve > 50 % akcelerované mutageneze na buňkách nebyla zjištěna žádná mutace BCR-ABL, která by mohla
vyvolat rezistenci ke koncentraci ponatinibu 40 nM.
U myší, které měly nádory exprimující nativní BCR-ABL nebo mutaci T315I, způsoboval ponatinib
zmenšení nádoru a prodlužoval přežití.
Při dávkách 30 mg nebo vyšších byly minimální ustáleném stavu zpravidla vyšší než 21 ng/ml 34 pacientů CRK-like Ponatinib způsobuje inhibici aktivity jiných klinicky významných kináz při hodnotách IC50 nižších než
20 nM a na buněčné úrovni vykazuje aktivitu proti RET, FLT3 a KIT a členům rodin kináz FGFR,
PDGFR a VEGFR.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické hodnocení PACE
Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci
nebo rezistenci k předchozí léčbě inhibitorem tyrozinkinázy mezinárodní multicentrické studii s jedním ramenem. Všem pacientům bylo podáváno 45 mg
přípravku Iclusig jednou denně s možností snížení dávky a přerušení podávání dávek a následného
obnovení podávání a opětovného zvýšení dávek. Pacienti byli zařazeni do jedné z šesti kohort podle
fáze onemocnění dasatinibu či nilotinibu, a podle přítomnosti mutace T315I.

Rezistence u CP-CML byla definována jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi měsíců12 měsícůodpovědi nebo vzniku mutace kinázové domény při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi
nebo k progresi do AP-CML nebo BP-CML ve kterémkoli okamžiku při užívání dasatinibu či
nilotinibu, byli rovněž považováni za rezistentní. Rezistence u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla
definována jako nedosažení velké hematologické odpovědi BP-CML/Ph+ ALL do 1 měsícekinázové domény při nepřítomnosti velké hematologické odpovědi při užívání dasatinibu či nilotinibu.

Intolerance byla definována jako přerušení užívání dasatinibu nebo nilotinibu kvůli toxicitě i přes
optimální léčbu při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi u pacientů s CP CML nebo velké
hematologické odpovědi u pacientů s AP CML, BP CML nebo Ph+ ALL.

Primárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla velká cytogenetická odpověď která zahrnovala kompletní a parciální cytogenetickou odpověď Sekundárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla kompletní hematologická odpověď

Primárním cílovým parametrem účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla velká hematologická
odpověď leukemie MCyR a MMR.

Další sekundární cílové parametry účinnosti pro všechny pacienty zahrnovaly: potvrzenou MCyR, čas
do odpovědi, délku trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití. Rovněž byly provedeny
post-hoc analýzy za účelem vyhodnocení vztahu mezi výsledky krátkodobější cytogenetické odpovědi
celkového přežití arteriální okluze.

Do studie bylo zahrnuto 449 pacientů, z nichž 444 bylo vhodných pro analýzu: 267 pacientů s
CP-CML kohorta T315I: n = 18odpovědi s CP-CML a předchozí MaHR nebo lepší odpovědi pouze u 21 % pacientů s AP-CML a 24 % pacientů s BP-CML/Ph+ALL. Výchozí demografické
charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.

Tabulka 6 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení
PACE
Charakteristiky pacientů při vstupu do studie
Celková bezpečnostní
populace
NVěk
Medián, rok Pohlaví, n Muž 238 Etnikum, n Asijské 59 Černošské/Afroameričané 25 Bílé 352 Jiné 13 Stav výkonnosti ECOG = 0 nebo 1 414 Anamnéza onemocnění
Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky,
počet roků Rezistence na předchozí léčbu TKIa*, n Předchozí léčba TKI – počet režimů, n 32 155 ≥ 3 262 Při vstupu zjištěna mutace BCR-ABL, n Žádná 198 192 ≥ 2 54 KomorbidityHypertenze 159 Diabetes mellitus 57 Hypercholesterolemie 100 Ischemická choroba srdeční v anamnéze 67 a* z 427 pacientů uvádějících předchozí léčbu TKI buď dasatinibem, nebo nilotinibem
b U pacientů, u nichž byla při zařazování do klinického hodnocení zjištěna minimálně jedna mutace
v NLQi]RYp
Celkově 55 % pacientů mělo při vstupu jednu nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL.
Nejčastěji se jednalo o tyto mutace: T315I pacientů s CP-CML v kohortě R/I nebyly při vstupu do studie zjištěny žádné mutace.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7, tabulce 8 a tabulce 9.

Tabulka 7 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí
nebo intolerancí
Celkem 
Rezistence nebo intolerance 
R/I  
kohorta
T315I 
kohorta
Cytogenetická odpověďVelká %
 
㔵.. 
 
㔱.. 
⠀㐴 
70 %
Kompletní ─ 
 
㐶.. 
⠀㐰 
㐰.. 
⠀㌳ 
㘶.. 
⠀㔳Velká molekulární odpověď b 
 
㐰.. 
⠀㌵ 
㌵.. 
⠀ 
㔸.. 
⠀detekovatelné Ph+ buňkyb Měřeno v periferní krvi. Definováno jako poměr ≤ 0,1 % transkriptů BCR-ABL ku transkriptům ABL na
mezinárodní škále b2a2/b3a2 reakcí Uzavření databáze k 
a molekulární odpovědi. Z pacientů s CP-CML léčených dříve jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi TKI
dosáhlo 75 % Iclusig. Medián intenzity dávky činil 28 mg/den neboli 63 % očekávané dávky 45 mg.

Z pacientů s CP-CML, u nichž nebyla při vstupu do studie zjištěna žádná mutace, dosáhlo 49 %

U všech mutací BCR-ABL, zjištěných u více než jednoho pacienta s CP-CML při vstupu do studie,
bylo po léčbě přípravkem Iclusig dosaženo MCyR.

U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, byl medián doby do MCyR 2,8 měsíce 11,3 měsíce55,5 měsíceminimálně po dobu 64 měsíců a nebylo dosud dosaženo mediánu trvání MCyR a MMR. Podle
Kaplan-Meierova odhadu 61 % v 36 měsících. Při prodloužení doby analýzy na 5 let se pravděpodobnost, že si všichni pacienti
s CP-CML udrží MCyR a MMR, dále nezměnila.

Při minimální době následného sledování 64 měsíců došlo u 3,4 % k transformaci jejich onemocnění na AP-CML nebo BP-CML.

U pacientů s CP-CML celkem pacientů v kohortě T315I B onemocněním CP-CML se pravděpodobnost přežití po 2, 3, 4, a 5 letech odhaduje na 86,0 %, 81,2 %,
76,9 % resp. 73,3 %, jak je znázorněno na obrázku 1.

Obrázek 1 – Kaplan-Meierův odhad celkového přežití v populaci s CP-CML

U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli odpovědi MCyR nebo MMR během prvního roku léčby, se
statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese pacienty, kteří nedosáhli milníků léčby. MCyR při mezníku 3 měsíců silně a statisticky významně
korelovala s PFS PFS
Tabulka 8 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v pokročilé fázi s rezistencí
nebo intolerancí
Fáze akcelerace CMLCelkem 
Rezistence nebo
intolerance 
Celkem 
Rezistence nebo
intolerance 
R/I 
Kohort
a
T315I 
Kohort
a
R/I 
Kohorta
T315I 
Kohort
a
Výskyt hematologické
odpovědi
Velkáa ─ 
57 %
57 %
㔶.. 
⠀㌱㌱.. 
⠀㌲.. 
⠀29 %
㔱.. 
 
49 %
㔶.. 
⠀㌱⠀ᄁ⠀17 %
Velká cytogenetická
odpověďc
%
39 %
㌴.. 
⠀㔶.. 
⠀㌱⠀ᆪ⠸29 %
kompletní hematologické odpovědi b CHR: Počet leukocytů ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní
dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 5 %,
nepřítomnost extramedulárního postižení c MCyR je kombinací kompletní cytogenetické odpovědi.
Uzavření dat 
Medián intenzity dávky činil 32 mg/den u pacientů s AP-CML.
Tabulka 9 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s Ph+ ALL s rezistencí nebo
intolerancí
Celkem 
Rezistence nebo intolerance 
R/I 
kohorta
T315I 
kohorta
Výskyt hematologické
odpovědiVelkáa ─ 
㐱.. 
⠀㌶.. 
㌴.. 
 
㐰.. 
⠀ᄁ㌲⠀ᄂVelká cytogenetická
odpověďc
%
47 %
⠀㐱.. 
⠀kompletní hematologické odpovědi b CHR: Počet leukocytů ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 5 %, nepřítomnost
extramedulárního postižení c MCyR je kombinací kompletní cytogenetické odpovědi.
Uzavření dat 
Medián intenzity dávky činil 44 mg/den u pacientů s BP CML/Ph+ ALL.

U pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL, kteří dosáhli MaHR, byl medián doby do dosažení
MaHR 0,7 měsíce sledováni minimálně po dobu 64 měsíců a odhadovaný medián trvání MaHR u pacientů s AP-CML
trvání léčby 2,7 měsíce59,6 měsíce
U všech pacientů v klinickém hodnocení PACE fáze 2 vztah mezi intenzitou dávky a bezpečností
ukazoval na významný nárůst výskytu nežádoucích účinků ≥ 3 stupně závažnosti arteriální trombóza, hypertenze, trombocytopenie, pankreatitida, neutropenie, vyrážka, zvýšení hladin
ALT, zvýšení hladin AST, zvýšení hladin lipázy, myelosuprese, artralgie45 mg jednou denně.

Analýzou vztahu mezi intenzitou dávky a bezpečností v klinickém hodnocení PACE fáze 2 bylo
zjištěno, že po úpravě podle kovariát byla celková intenzita dávky významně asociována se zvýšeným
rizikem arteriální okluze, při poměru šancí přibližně 1,6 pro zvýšení o každých 15 mg. Navíc výsledky
logistické regresní analýzy údajů o pacientech v klinickém hodnocení fáze 1 svědčí pro vztah mezi
systémovou expozicí snížení dávky sníží riziko příhod cévní okluze, analýza však naznačila, že u vyšších dávek může být
přítomen „přenosový“ dávky projeví snížením rizika. Jiné kovariáty, které se v této analýze vyznačují statisticky významnou
asociací s výskytem cévní okluze, jsou ischémie v anamnéze a věk.

Snížení dávek u pacientů s CP-CML

V klinickém hodnocení PACE fáze 2 bylo doporučeno snížení dávek po výskytu nežádoucích účinků.
V tomto klinickém hodnocení byla uplatněna další doporučení prospektivního snížení dávek u všech
pacientů s CP-CML při nepřítomnosti nežádoucích účinků s cílem snížit riziko cévní okluze.

Při minimálním období následné kontroly 48 měsíců a přibližně 2 roky po doporučení prospektivního
snížení dávek pokračovalo v léčbě 110 pacientů s CP-CML. U většiny z těchto pokračujících pacientů
doba následného sledování 64 měsíců a více než 3 roky po doporučení prospektivního snížení dávekpokračovalo v léčbě 99 pacientů s CP-CML a 77 svou poslední dávku ve studii.

Bezpečnost
V klinickém hodnocení PACE fáze 2 dosáhlo MCyR 86 pacientů s CP-CML při dávce 45 mg, po
snížení dávky na 30 mg, většinou z důvodu nežádoucích účinků, dosáhlo MCyR 45 pacientů
s CP-CML.
Nežádoucí účinky v podobě cévní okluze se vyskytly u 44 z těchto 131 pacientů. K většině těchto
příhod došlo při dávce, při níž pacient dosáhl MCyR; k menšímu počtu příhod došlo po snížení dávky.

Tabulka 10 První nežádoucí účinky v podobě cévní okluze u pacientů s CP-CML, kteří
dosáhli MCyR při dávce 45 mg nebo 30 mg Aktuální dávka při vzniku prvního nežádoucího účinku
vMCyR dosaženo při 45Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze byl 351 dní, u cerebrovaskulární okluze
611 dní a u periferní cévní okluze pak 605 dní. Při úpravě expozice byl výskyt první kardiovaskulární
okluze největší během prvních dvou let následného sledování a klesal s klesající intenzitou denní
dávky přispívat jiné faktory než dávka.

Účinnost
Z klinického hodnocení PACE fáze 2 jsou k dispozici údaje o udržování odpovědi pro všechny pacienty s CP-CML, jimž byla z libovolného důvodu snížena dávka. Tabulka 11 uvádí
údaje pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 45 mg; podobné údaje jsou k dispozici pro
pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 30 mg.

Většina pacientů, jimž byla snížena dávka, si udržela odpověď dostupnou dobu sledování. U části pacientů na základě individuálního posouzení přínosů a rizik
nebyla dávka snížena vůbec.

Tabulka 11 Udržování odpovědi u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR nebo MMR při
dávce 45 mg MCyR dosaženo
při 45MMR dosaženo
při 45pacientů 
Udržování
MCyR 
Počet
pacientů 
Udržování
MMR 
Žádné snížení dávkyPouze snížení dávky na
15 13 ≥ 3 měsíce po snížení dávky na
30 mg
12 10 ≥ 6 měsíců po snížení dávky na
30 mg
11 9 ≥ 12 měsíců po snížení dávky
na 30 mg
7 ≥ 18 měsíců po snížení dávky
na 30 mg 7 6 ≥湡′′　≥湡′′　Jakékoli snížení dávky na
15 mg
52 51 ≥49≥47≥湡㐴≥湡≥湡≥湡
Antileukemická aktivita přípravku Iclusig byla rovněž vyhodnocena ve studii fáze 1 se zvyšováním
dávek, do které bylo zařazeno 65 pacientů s CML a Ph+ ALL; tato studie je ukončena. Ze 43 pacientů
s CP-CML dosáhlo 31 pacientů s CP-CML MCyR při mediánu délky sledování 55,5 měsíce 1,7 až 91,4 měsícenebylo dosaženo
Otevřené randomizované klinické hodnocení OPTIC fáze Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig byly hodnoceny v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2, což je
klinické hodnocení optimalizace dávky. Způsobilými pacienty byli pacienti s onemocněním CP-CML
považovaným za rezistentní nejméně ke 2 předchozím léčbám inhibitory kinázy nebo pacienti s mutací
T315I. Rezistence u CP-CML při předchozí léčbě inhibitory kinázy byla definována buď jako
nedosažení kompletní hematologické odpovědi měsícůdomény BCR-ABL1, nebo nová klonální evoluce. Při vstupu do klinického hodnocení museli mít
pacienti > 1 % BCR-ABL1IS dostávali jednu ze tří počátečních dávek: 45 mg perorálně jednou denně, 30 mg perorálně jednou
denně, nebo15 mg perorálně jednou denně. U pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg nebo
30 mg, byla dávka po dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1IS povinně snížena na 15 mg jednou denně.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla molekulární odpověď na základě dosažení ≤ 1 %
BCR-ABL1IS do 12 měsíců. U všech pacientů bylo dosaženo 12měsíčního časového bodu parametrudoporučené počáteční dávky 45 mg. Přípravek Iclusig byl podáván celkem 282 pacientům: 94 pacientů
dostávalo počáteční dávku 45 mg, 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 30 mg a 94 pacientů
dostávalo počáteční dávku 15 mg. V tabulce 12 jsou popsány výchozí demografické charakteristiky
pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg.

Tabulka 12 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení
OPTIC
Charakteristiky pacientů při vstupu do studie
Iclusig 
Věk
Medián, roky Pohlaví, n Muž 50 Etnikum, nBílé 73 Asijské 16 Jiné / není známo 4 Černošské nebo Afroameričané 1 Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 93 Anamnéza onemocnění 
Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet
roků Rezistence na předchozí léčbu inhibitorem kinázy, n Přítomnost jedné nebo více mutací kinázové domény BCRPředchozí léčba inhibitorem kinázy 阀㄀≥Mutace T315I při vstupuKomorbidity 
Ischemická choroba srdeční v 
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Primárního cílového parametru bylo dosaženo u pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg.

Celkem u 44 % pacientů se při vstupu do studie vyskytovala jedna nebo více mutací kinázové domény
BCR-ABL, přičemž nejčastější byla mutace T315I stavu mutace T315I ukázala po 2 měsících u pacientů s mutací T315I a bez ní podobné míry ≤ 1 %
BCR-ABL1IS pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg.

Při následném sledování minimálně po dobu dvou let u pacientů s CP-CML činil podíl pacientů,
u nichž došlo k transformaci onemocnění na AP-CML nebo BP-CML, 10,6 %, resp. 3,2 %.

Tabulka 13 Výsledky účinnosti u pacientů s CP-CML, kteří dostávali Iclusig v počáteční
dávce 45 mg v klinickém hodnocení OPTIC fáze Iclusig
45 mg → 15 mg
0ROHNXOiUQtCelkem ≤ 1 % míra BCR-ABL1IS
%
44 %  
㐴%  
㐴Cytogenetická odpověď do 12 měsíců 
Velká %  
㐸%  
㔲%  
㐶transkriptů BCR ABL ku transkriptům ABL na mezinárodní škále u pacientů musí být přítomen transkript b2a2/b3a2 transkripční polymerázovou řetězovou reakcí na základě analýzy mutací vyloučeni.
detekovatelné Ph+ buňkyodpověď.
výchozí cytogenetické posouzení s nejméně 20 vyšetřenými metastázami. Jeden pacient, který měl kompletní
cytogenetickou odpověď na začátku studie, byl z analýzy vyloučen.
odpovědi na základě analýzy mutací vyloučen.

Sekundárními cílovými parametry byly kompletní cytogenetická odpověď velká molekulární odpověď měsíců, čas do odpovědi, délka trvání odpovědi, udržení odpovědi, přežití bez progrese celkové přežití pacienta v intervalu 3 měsíce po dobu 36 měsíců na základě dosažení hodnoty ≤ 1 % BCR-ABL1IS.
• Do 12 měsíců dosáhlo 34 % 24 měsíců dosáhlo 24 % dosaženo.
• Medián doby léčby ponatinibem činil 21 měsíců.
• Ze 45 pacientů, kterým byla po dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1IS snížena dávka, byla u 28 pacientů
18 pacientů odpovědi 24 měsíců byla 79,13 %; resp. 73,17 %.
• Míra molekulární odpovědi nižší u pacientů, kteří absolvovali ≤ 2 předchozí léčby TKI, než u pacientů, kteří absolvovali ≥ předchozí léčby TKI
Elektrofyziologické vyšetření srdce
Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií,
kteří jednou denně užívali 30 mg, 45 mg nebo 60 mg přípravku Iclusig. Bylo provedeno sériové
trojnásobné vyšetření EKG ve výchozím okamžiku a v ustáleném stavu s cílem vyhodnotit účinek
ponatinibu na intervaly QT. Ve studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny průměrného
intervalu QTc modely ukazují na nepřítomnost vztahu mezi expozicí a účinkem při odhadované průměrné změně
QTcF –6,4 ms
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Iclusig u dětí s CML a Ph+ ALL ve věku od narození do 1 roku. Evropská agentura pro
léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iclusig
u pediatrických pacientů s CML a Ph+ ALL ve věku od 1 roku do méně než 18 let o použití u dětí viz bod 4.2