Exviera

Farmakokinetické vlastnosti kombinace dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem byly
hodnocenyuzdravých dospělých subjektů ausubjektůschronickou hepatitidou C. Tabulka ukazuje průměrnou Cmaxa AUC dasabuviru250mg dvakrát denněsombitasvirem/
paritaprevirem/ritonavirem 25mg/150mg/100mg jednou denně po opakovaných dávkách
podávanýchsjídlem zdravým dobrovolníkům.
Tabulka 18. Geometrické průměry Cmax, AUC opakovaných dávek dasabuviru250mg dvakrát
denně a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru25mg/150mg/100mg podávaných jednou denně
sjídlem zdravým dobrovolníkům
CmaxDasabuvir1030Dasabuvir byl absorbován po perorálním podánísprůměrným Tmaxpřibližně 4 až 5 hodin. Expozice
dasabuviru se zvýšily úměrně dávceaakumulace je minimální. Rovnovážného farmakokinetického
stavu seudasabuviru podávaného společněsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem dosáhne po
přibližně 12 dnech podávání.
Vliv jídla
Dasabuvir je třeba podávatsjídlem.Při všech klinických studiích se dasabuvir podávalsjídlem.
Jídlo zvýšilo expozici bylo podobné bez ohledu na typ jídla kalorií dasabuviružívatsjídlem bez ohledu na obsah tuků nebo kalorií.
Distribuce
Dasabuvir má vysokou vazbu na plasmatické proteiny.Vazba na plasmatické proteinyuosob
sporuchou funkce ledvin nebo jater není výrazně pozměněna.Poměry koncentracívkrvi vůči plasmě
seulidí pohybovalyvrozmezí od 0,5 do 0,7, což naznačuje, že dasabuvir byl přednostně distribuován
do plasmatického kompartmentu plné krve.Dasabuvirvrozmezí koncentrací od 0,05 do 5μg/ml se na
proteiny lidské plasmy vázal více nežz99,5%a vazba hlavního metabolitu M1 byla 94,5%.
vustáleném stavu je poměr expozice M1 vůči dasabuviru přibližně 0,6. Vezmeme-livúvahu vazbu
M1 na proteiny a jeho aktivitu in vitro proti HCV genotypu 1, jeho očekávaný příspěvekkúčinnosti
bude podobný jakoudasabuviru. M1 je kromě toho substrátem jaterních transportérů pro vychytávání
látekrodiny OATP a OCT1, takže koncentrace hepatocytů a následně příspěvekkúčinnosti může být
větší nežudasabuviru.
Biotransformace
Dasabuvir je převážně metabolizován prostřednictvím CYP2C8 avmenší míře i CYP3A. Po podání
dávky 400mg 14C-dasabuviruulidítvořil hlavní složku souvisejícísléčivem nezměněný dasabuvir.vplasměbylo nalezeno sedm metabolitů. Nejčetnějším
metabolitemvplasmě byl M1, který představoval 21% radioaktivity souvisejícísléčivem voběhu po jedné dávce; tvoří jej převážně CYP2C8 cestou oxidačního metabolismu.
Eliminace
Po podání dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem byl průměrný plasmatický poločas
dasabuviru přibližně 6hodin.Po dávce 400mg 14C-dasabuviru bylo přibližně 94% radioaktivity
nalezeno ve stolici,somezenou radioaktivitou 26,2% a M1 31,5% celkové dávky ve stolici. M1 je nejrozšířenější látkouvmoči, představující 0,9%
dávky. Údaje ukazují, že M1se vylučuje hlavně biliární exkrecí,spřispěním glukuronidace
zprostředkované UGT avmalé míře také oxidačnímmetabolismem.
Dasabuvir neinhibuje transportér organických aniontů transportéry organických kationtů mnohočetné lékové a toxinové extruzní proteiny koncentracích; dasabuvirproto neovlivňuje transport léčivých přípravků těmito proteiny.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studiífáze3by 10leté zvýšení
nebo snížení věkuz54 roků dasabuviru. Farmakokinetické informace pro pacienty >75 nejsoukdispozici.
Pohlaví nebo tělesná hmotnost
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studiífáze3byužen byla
expozice dasabuviruo14 až 30% vyšší nežumužů. Změna tělesné hmotnostio10 kg ze 76 kg
dasabuviru.
Rasa nebo etnický původ
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studií fáze3by expozice
dasabuviruuosob asijského původu bylao29% až 39% vyšší nežuostatních ras.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika kombinace ombitasviruvdávce 25mg, paritapreviruvdávce 150mg a ritonaviru
vdávce 100mg,sdasabuviremvdávce400mg, byla hodnocenausubjektůslehkou 89ml/minledvinvporovnání se subjektysnormální funkcí ledvin.
U subjektůslehkou, středně těžkoua těžkouporuchou funkce ledvin bylystřední hodnoty AUC vyšší
o21%,resp. 37%,resp. 50%. Hodnoty M1 dasabuviru byla nižšío6%,resp. 10%,resp. 13%.
Změnyvexpozicích dasabuviruusubjektůslehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkceledvin
nejsou považovány za klinicky významné. Omezené údajeupacientůvterminálním stádiu
onemocnění ledvin nenaznačují žádné klinicky významné změnyvexpozici takévtéto skupině
pacientů.Upacientůslehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkceledvin neboupacientů
vterminálním stádiu onemocnění ledvinna dialýze není třeba dávku dasabuviruupravovat4.2Porucha funkce jater
Farmakokinetika kombinace dávky 400mg dasabuvirus25mg ombitasviru, 200mg paritaprevirua
100mg ritonaviru byla hodnocenausubjektůslehkou a těžkouU subjektůslehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkcejater byly hodnoty AUC dasabuviru
vyššío17%,resp. nižšío16%,resp. vyššío325%. Hodnoty AUC metabolitu dasabuviru M1 byly
nezměněny,resp. nižšío57%,resp. vyššío77%. Vazba dasabuviru a jeho metabolitu M1 na
plasmatické proteiny nebyla významně odlišnáusubjektůsporuchou funkcejatervporovnání
snormálními kontrolními subjektyPediatrická populace
Farmakokinetika dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonaviremupediatrických subjektů
nebyla zkoumána