Exviera

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC
kód:J05APMechanismus účinku
Dasabuvir je nenukleosidovým inhibitorem RNA-dependentní RNA-polymerázy viru hepatitidy C
kódované genem NS5B. Tato polymeráza je nezbytná pro replikaci virového genomu.
Společné podávání dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem spojuje tři přímo působící
antivirotikasrůznými mechanismyúčinku a nepřekrývajícími se profily rezistence vůči cílovému
HCV. Působí na různýchstupních životního cyklu viru. Farmakologické vlastnosti
ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru jsou uvedenyvpříslušnémsouhrnuúdajůopřípravku.
Aktivitavbuněčné kultuře a při biochemických studiích
EC50pro dasabuvir proti kmenům genotypu 1a-H77 a 1b-Con1 dosáhlavtestech na buněčných
kulturáchsreplikony HCV hodnot 7,7 nM resp. 1,8nM.Vpřítomnosti40% lidské plasmy byla
replikonová aktivita dasabuviru oslabena 12násobně až 13násobně.Průměrná EC50dasabuviruproti
replikonům obsahujícím NS5Bzpanelu izolátůzdosud neléčených genotypů 1a resp. 1bvbuněčných
kulturáchsreplikony HCV byla 0,77nM 2nM; n=10sprůměrnou hodnotou IC504,2nM Metabolit dasabuviru M1 dosáhlvtestech na buněčných kulturáchsreplikony HCV hodnot ECresp. 8nM proti kmenům genotypu1a-H77 a 1b-Con1. Aktivita metabolituM1 byla 3 až 4násobně
sníženavpřítomnosti 40% lidské plasmy. Dasabuvir vykazoval sníženou aktivituvbiochemických
testech proti polymerázám NS5Bzgenotypů HCV 2a, 2b, 3a a 4a do >20μMRezistence
Vbuněčné kultuře
Rezistence na dasabuvir nesená variantamivNS5B, vyselektovanýmivbuněčné kultuře nebo
nalezenýmivklinických studiích fáze 2b a 3, byly fenotypicky charakterizoványvpříslušných
replikonech genotypu 1a nebo 1b.
Vgenotypu 1a substituce C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R a Y561HuHCV NS5B
snížily citlivost nadasabuvir.Vreplikonu genotypu 1A byla aktivita dasabuviru sníženausubstitucí
M414T, S556G nebo Y561H 21násobně až 32násobně;usubstitucí A553T, G554S nebo S556R
152násobně až 261násobně; ausubstitucí C316Y a Y448H 1472násobně resp. 975násobně.
Substituce G558R a D559G/N se objevily při léčbě, ale aktivitu dasabuviru proti těmto variantám
nebylo možno kvůli špatné replikační schopnosti posoudit.Vgenotypu 1b substituce C316N, C316Y,
M414T, Y448H a S556GuHCV NS5B snížily citlivostkdasabuviru.Aktivita dasabuviru byla
usubstitucí C316N a S556G snížena 5násobně resp. 11násobně,uM414T nebo Y448H 46násobně a
usubstitucí C316Yvreplikonu genotypu 1b 1569násobně.Dasabuvir si udržel plnou aktivitu proti
replikonům obsahujícím substituce S282T na místě vazby nukleosidu, M423T ve spodní části
strukturní domény označované jako „palec“ a P495A/S, P496S nebo V499Avhorní části uvedené
domény.
Účinek výchozích substitucí/polymorfismů HCV na výsledek léčby
Byla provedena souhrnná analýza subjektůsinfekcí HCV genotypu 1 léčených dasabuvirem,
ombitasvirema paritapreviremsribavirinemnebo bez něhovklinických hodnoceních fáze 2b a Cílem bylo prostudovat spojitost mezi výchozími substitucemi/polymorfismy NS3/4A, NS5A nebo
NS5B a výsledkem léčbyudoporučených režimů.
Ve více než 500 výchozích vzorcích genotypu 1avtéto analýze byly nejčastěji pozorovanými
variantami souvisejícímisrezistencí M28V Q80K polymorfismemsvysokou prevalencíuNS3 paritaprevir. Varianty na pozicích R155 a D168, spojovanésrezistencí, bylyuNS3 na počátku
pozorovány vzácně byly nejčastěji pozorovanými variantami souvisejícímisrezistencí Y93H léčebných režimůusubjektů infikovaných HCV genotypů 1a a 1b se zdá, že výchozí výskyt variant
má na pravděpodobnost dosažení setrvalé virologické odpovědi Vklinických studiích
Z2510 subjektů infikovaných HCV genotypu 1 léčenýchvklinických studiích fáze 2b a 3 režimy
obsahujícími dasabuvir, ombitasvir a paritaprevirsribavirinem či bez něho Varianty, které se objevily při léčbě, a jejich prevalenceuuvedených populacísvirologickým
selháním ukazuje tabulka 5.Z67 subjektů infikovaných genotypem 1a byly varianty NS3 pozorovány
u50 subjektů, varianty NS5Au46 subjektů, varianty NS5Bu37 subjektů a varianty, které se objevily
při léčběuvšech tří cílů léčiv, se vyskytlyu30 subjektů. Ze 7 subjektů infikovaných genotypem 1b
byly varianty, které se objevily při léčběuNS3, pozoroványu4 subjektů, varianty NS5Au2 subjektů
a varianty jakuNS3, tak i NS5Au1 subjektu.Užádného ze subjektů infikovaných genotypem 1b se
při léčbě neobjevily variantyuvšech 3 cílů léčiv.
Tabulka 5. Substituce, které se objevilyuaminokyselin při léčbě,vsouhrnné analýze režimů
dasabuvirua ombitasviru/paritapreviru/ritonavirusRBV nebo bez něhovklinických studiích
fáze 2b a 3 Genotyp 1a
N=67b
% Genotyp 1b
N=% NS3V55Ic6 Y56Hc9 I132Vc6 R155K13,4 D168A6 D168V50,7 D168Y7,5 V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc< 5%--
NS5AM28T20,9 M28Ve9 Q30Re40,3 Y93H28,6 NS5BA553T6,1 S556G33,3 C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,
D559G, D559N, Y561H
< 5%--
a.Pozorováno nejméněu2 subjektůstýmž podtypem.
b.N=66 pro cíl NS5B.
c.Substituce byly pozoroványvkombinacisjinými substitucemi, které se objevilyuNS3 na pozici Rnebo Dd.Pozorovánoukombinaceusubjektů infikovaných genotypem 1b.
e.Pozorovánoukombinaceu6% Poznámka:vbuněčných kulturách byly selektovány následující varianty, které se ale neobjevily během
léčby: NS3 –varianty A156Tugenotypu1a, R155Q a D168Hugenotypu 1b; NS5A –varianty Y93C/H
ugenotypu 1a, L31F/V nebo Y93HvkombinacisL28M, L31F/V nebo P58Sugenotypu 1b; NS5B –
varianty Y448Hugenotypu 1a, M414T a Y448Hugenotypu1b.
Přetrvávání substitucí spojenýchsrezistencí
Přetrvávání substitucí aminokyselinuNS5B,NS5A a NS3, spojovanýchsrezistencí dasabuviru,
ombitasviru a paritapreviru bylo hodnocenousubjektů infikovaných genotypem 1a ve studiích fáze
2b.Varianty M414T, G554S, S556G, G558R nebo D559G/N bylyuNS5B při léčbě dasabuvirem
zjištěnyu34 subjektů. Varianty M28T, M28V nebo Q30R bylyuNS5A při léčbě ombitasvirem
pozoroványu32 subjektů. Varianty V36A/M, R155K nebo D168V seuNS3 objevily při léčbě
pomocí paritapreviruu47 subjektů.
Varianty NS3 V36A/M a R155K a varianty NS5B M414T a S556G byly detekovatelné i ve 48. týdnu
po léčbě, zatímco varianta NS3 D168V a všechny ostatní varianty NS5B nebyly ve 48. týdnu po léčbě
pozorovány. Všechny varianty, které se objevily při léčběuNS5A, byly detekovatelné i ve 48. týdnu
po léčbě. Vzhledemkvysoké četnosti SVRugenotypu 1b nebyloutohoto genotypu možno stanovit
tendencevpřetrvávání variant, které se objevily během léčby.
Není-li detekován virus obsahující substituci spojenousrezistencí, neznamená to, že daný rezistentní
virus není již přítomenvklinicky významném množství.Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo
přetrvávání viru obsahujícího substituce souvisejícísrezistencí na dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir na budoucí léčbu není znám.
Zkřížená rezistence
Zkřížená rezistence se očekává mezi inhibitory NS5A, inhibitory proteázy NS3/4A
anenukleosidovými inhibitory NS5B podle jednotlivých tříd. Dopad předchozí léčby dasabuvirem,
ombitasvirem nebo paritapreviremna účinnost jiných inhibitorů NS5A, inhibitorů proteázy NS3/4A
nebo inhibitorů NS5B nebyl studován.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost dasabuviruvkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirema
sribavirinem či bez něho byla hodnocenavosmi klinických studiích fáze 3, včetně dvou studií
prováděnýchvýlučněusubjektůskompenzovanou cirhózou paritaprevirem/ritonaviremsribavirinem StudiePočet léčených subjektůGenotyp HCV Bez předchozí léčby, bez cirhózy
SAPPHIRE I631GTRameno A:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir + RBV
Rameno B:Placebo
PEARL III419GT1b
Rameno A: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir + RBV
Rameno B:dasabuviraombitasvir/
paritaprevir/ritonavir
PEARL IV305GT1a
Rameno A:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
Rameno B: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir
GARNET
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir S předchozí léčboupeginterferonem a ribavirinem, bez cirhózy
SAPPHIRE II394GTRameno A:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
Rameno B: Placebo
PEARL II
Rameno A: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
Rameno B: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir
Bez předchozí léčby a poléčběpeginterferonem a ribavirinem,skompenzovanou cirhózou
TURQUOISE II
paritaprevir/ritonavir + RBV
Rameno B:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
TURQUOISE III
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Ve všech osmi studiích se dasabuvirpodávalvdávce 250mg dvakrát denně a dávka
ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru byla 25mg/150mg/100mg jednou denně.Usubjektů
dostávajících ribavirin byla dávka ribavirinu 1000mg denně pro osobystělesnouhmotnostípod
75kg nebo 1200mg denně pro osobystělesnou hmotností75kg a více.
Setrvalá virologická odpověď vyléčení HCV ve studiích fáze 3 a byla definována jako nekvantifikovatelná nebo nedetekovatelná
HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby aneřídilo se hladinami HCV RNA subjektu odpovědíCOBAS TaqMan HCV byl použit test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, v. 2.0systému High Pure byl 25 IU/mla AmpliPrep měl LLOQ 15 IU/ml.
Klinické studieudosud neléčených dospělých
SAPPHIRE-I –genotyp 1, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem dávkovaným podle tělesné
hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů černoši; 15,2% mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 79,1% mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 15,4% mělo portální fibrózu 67,7% mělo infekci HCV genotypu 1a; 32,3% mělo infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 7. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1 vestudii
SAPPHIRE-I
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavirsRBV po 12 týdnů
n/N%95% CI
Celková SVR12456/47396,494,7, 98, Genotyp HCV 1a308/32295,793,4, 97, Genotyp HCV 1b148/15198,095,8, 100,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčběa1/4730,Relaps7/4631,Jinéb9/4731,a. Potvrzený nález HCV ≥ 25IU/ml podosaženíHCV RNA < 25IU/ml během léčby, potvrzené zvýšení HCV
RNAo1 log10IU/ml oproti nejnižší hodnotě b. Jako „jiné“ bylodefinováno časné přerušení podávání léku nikoliv vlivem virologického selhání achybějící
hodnoty HCV RNAuSVRAniujednoho ze subjektůsinfekcí HCV genotypu 1b nedošlo při léčběkvirologickému selhání a
ujednoho subjektusinfekcí HCV genotypu 1b došlokrelapsu.
PEARL-III –genotyp 1b,bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu nebo sribavirinem
dávkovaným podle tělesné hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů černoši; 9,3% mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 73,3% mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 20,3% mělo portální fibrózu Tabulka 8. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1bvstudii PEARL III
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR12209/21099,598,6, 100,0209/20910098,2, 100,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčbě1/2100,Relaps0/Jiné0/PEARL-IV –genotyp 1a, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu nebo sribavirinem
dávkovanýmpodle tělesné hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů černoši;20,7% mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 86,6% mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 18,4% mělo portální fibrózu Tabulka 9. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1avstudii PEARL IV
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR1297/10097,093,7, 100,0185/20590,286,2, 94,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčbě1/1001,06/2052,Relaps1/981,010/1945,Jiné1/1001,04/2052,GARNET –genotyp 1b, bez předchozí léčby,bez cirhózy
Design:otevřená, jednoramenná, globální multicentrická
Léčba:dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po dobu 8 týdnů
Medián věkuléčených subjektů osoby asijského původu; 0,6% byli černoši; 7,2% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
6000000IU/ml; 9% mělo pokročilou fibrózu subjektů byl nalezen jiný genotyp –1a, 1da6Tabulka 10. SVR12usubjektů bez předchozí léčby,bez cirhózy, infikovaných genotypem 1b
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po dobu 8 týdnů
n/N SVR12160/163 F29/9 a. Vypočtenospoužitím normální aproximacekbinomiální distribuci
b. 1 pacient přerušil léčbuzdůvodu non-compliance
c. Relapsu2z15 pacientů časového úseku 12 týdnů nutnéhokhodnocení SVR12mezi subjektysHCV RNA < 15IU/mlpři posledním
sledovánísnejméně 51 dny léčbyKlinické studieudospělých po předchozí léčběpeginterferonem a ribavirinem
SAPPHIRE-II –genotyp 1,po předchozí léčběpegIFN+RBV, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinemdávkovanýmpodle tělesné
hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů léčbu pegIFN/RBV; 21,8% na předchozí léčbu pegIFN/RBV reagovalo částečně; au29,2% došlo po
předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 57,6% tvořili muži; 8,1% byli černoši;20,6% mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu;87,1% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
800000IU/ml; 17,8% mělo portální fibrózu infekci HCV genotypu 1a; 41,4% mělo infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 1
1. SVR12usubjektů dříve léčených peginterferonem a ribavirinem, infikovaných

genotypem 1vstudii SAPPHIRE-II
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavi
sRBV po 12 týdnů
n/N%95% CI
Celková SVR12286/29796,394,1, 98,Genotyp HCV 1a166/17396,093,0, 98, Nulová reakce na předchozí pegIFN/RBV83/8795,491,0, 99, Částečná reakce na předchozí pegIFN/RBV36/36100100,0, 100, Relaps po předchozí pegIFN/RBV47/5094,087,4, 100,Genotyp HCV 1b119/12396,793,6, 99, Nulová reakce na předchozí pegIFN/RBV56/5994,989,3, 100, Částečná reakce na předchozí pegIFN/RBV28/28100100,0, 100, Relaps po předchozí pegIFN/RBV35/3697,291,9, 100,Výsledekusubjektů bez SVR VS při léčbě Relaps7/2932, Jiné 4/2971,U žádných subjektůsinfekcí HCV genotypu 1b nedošlo během léčbykvirologickému selhání ausubjektůsinfekcí HCV genotypu 1b došlokrelapsu.
PEARL-II –genotyp 1b, po předchozí léčbě pegIFN+RBV, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená, kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu nebo sribavirinem
dávkovaným podle tělesné hmotnosti po dobu 12týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů léčbu pegIFN/RBV; 28,5% na předchozí léčbu pegIFN/RBV reagovalo částečně; au36,3% došlo po
předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 54,2% tvořili muži; 3,9% byli černoši; 12,8% mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu;87,7% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
800000IU/ml; 17,9% mělo portální fibrózu Tabulka 12. SVR12usubjektů dříve léčených peginterferonem a ribavirinem, infikovaných
genotypem 1b ve studii PEARL II
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavi
po dobu 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR1286/8897,794,6, 100,091/9110095,9, 100,Nulová reakce na předchozí
pegIFN/RBV
30/3196,890,6, 100,032/3210089,3, 100,Částečná reakce na předchozí
pegIFN/RBV
24/2596,088,3, 100,026/2610087,1, 100,Relaps po předchozí pegIFN/RBV32/3210089,3, 100,033/3310089,6, 100,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčbě0/Relaps0/Jiné2/882,Klinická studieusubjektůskompenzovanou cirhózou
TURQUOISE-II –bez předchozí léčbynebopo předchozí léčběpegIFN + RBVskompenzovanou
cirhózou
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem dávkovaným podle tělesné
hmotnosti po dobu 12 nebo 24týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů 36,1% nereagovalo na předchozí léčbu pegIFN/RBV; 8,2% na předchozí léčbu pegIFN/RBV
reagovalo částečně;u13,7% došlo po předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 70,3% tvořili muži;
3,2% byličernoši; 14,7% mělo počty trombocytů pod hodnotou 90 x 109/l; 49,7% mělo hodnoty
albuminu pod 40g/l; 86,1% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně 800000IU/ml; 24,7% mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 68,7% mělo infekci HCV genotypu 1a; 31,3% mělo
infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 13. SVR12 pro subjekty infikované genotypem 1 askompenzovanou cirhózou, buď
dosud neléčené, nebo dříve léčené pomocí pegIFN/RBV
Výsledek léčbydasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsRBV
12 týdnů24 týdnů
n/N%CIan/N%CIa
Celková SVR12191/20891,887,6, 96,1166/17296,593,4, 99,Genotyp HCV 1a124/14088,683,3, 93,8115/12195,091,2, 98,Bez předchozí léčby59/6492,253/5694,Nulová reakce na
předchozí pegIFN/RBV
40/5080,039/4292,Částečná reakce na
předchozí pegIFN/RBV
11/Relaps po předchozí
pegIFN/RBV
14/1593,Genotyp HCV 1b67/6898,595,7, 10051/5110093,0, Bez předchozí léčby22/Nulová reakce na
předchozí pegIFN/RBV
25/Částečná reakce na
předchozí pegIFN/RBV
6/785,Relaps po předchozí
pegIFN/RBV
14/Výsledekusubjektů bez
SVRVS při léčbě1/2080,53/1721,Relaps12/2035,91/1640,Jiné4/2081,92/1721,a.Pro primární cílové parametryúčinnosti spolehlivosti; pro sekundární cílové parametryúčinnosti genotypu 1a a 1bČetnosti relapsůusubjektůsGT1aa cirhózou podle výchozích laboratorních hodnot jsou uvedeny
vtabulce Tabulka 14. TURQUOISE-II: Četnosti relapsů podle výchozíchlaboratorních hodnot po 12 a týdnech terapieusubjektůsinfekcí genotypu 1a a kompenzovanou cirhózou
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
sRBV
Rameno 12 týdnů
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
sRBV
Rameno 24 týdnů
Počet reagujících subjektů
na konci léčby
AFP* < 20 ng/ml, trombocyty ≥ 90 x 109/l Aalbumin ≥ 35 g/l před léčbou
Ano uvedených parametrů)
1/87 Ne zvýše uvedených
parametrů)
10/48 *AFP= sérový alfa-fetoprotein
U subjektůspříznivými výchozími hodnotami všech tří laboratorních parametrů trombocyty≥ 90 x 109/l a albumin ≥ 35 g/lTURQUOISE-III:bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBVskompenzovanou
cirhózou
Design: globální multicentrická, otevřená
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu po dobu 12týdnů
Randomizováno a léčeno bylo 60 pacientů a 60/60 jsou uvedeny níže.
Tabulka 15. Hlavní demografické charakteristikyvhodnocení TURQUOISE-III
CharakteristikyN = Věk, průměr žádná, n 9/l2U#+\\K 

Výsledky HCV RNA pro časové body SVR12 i SVR24 bylykdispozici celkemu660 subjektů
zklinických studií fáze 2 a 3.Utěchto subjektů byla pozitivníprediktivní hodnota SVR12 pro SVR99,8%.
Souhrnná analýza účinnosti
Vklinických studiích fáze 3 dostalo doporučený režim 1075subjektů cirhózouU subjektů, které dostaly doporučený režim, dosáhlo celkové SVR 97% skompenzovanou cirhózou dosáhlo 97% SVRau1,2%kpoléčebnému relapsu.
Tabulka 16. ČetnostiSVR12udoporučených léčebných režimů podle populací pacientů
Genotyp HCV 1b
dasabuvir a
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Genotyp HCV 1a
dasabuvir a
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
s RBV
Bez cirhózySkompenzovanou
cirhózou
Bez cirhózySkompenzovanou
cirhózou
Trvání terapie12 týdnů12 týdnů12 týdnů24týdnů
Bez předchozí terapie100%
odpověď
100% odpověď
100% pegIFN/RBV
0100% selhání pegIFN.
Vliv úpravy dávky ribavirinu na pravděpodobnost SVR
Vklinických studiích fáze 3 nepotřebovalo 91,5% subjektů během terapie úpravu dávky ribavirinu.
U8,5% subjektů, kterým se dávka ribavirinu během terapie upravovala, byla četnost SVR srovnatelná se subjekty, které si svou počáteční dávku ribavirinu udržely po celou dobu léčby.
TURQUOISE-I:bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBVsHCV GT1 neboGTskoinfekcí HIV-1 bez cirhózy nebo skompenzovanou cirhózou
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba: ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsnebobez dasabuvirupodávaného současně snebo
bez ribavirinu dávkovaného podle tělesné hmotnosti po dobu 12 nebo 24týdnů
Doporučené dávkování pro HCV pacientyskoinfekcí HIV-1 je uvedenovbodu 4.2. Subjekty
dostávaly stabilní antiretrovirovou terapii proti HIV-1 ritonavirem nebo raltegravir,dolutegravir Část 1 studie byla pilotní kohortovástudie fáze 2 zahrnující 2 části, část 1a Včásti 1a dostávalyvšechny subjektydasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem po
dobu 12 nebo 24týdnů. Medián věkuléčených subjektůbyli černoši;19% mělo kompenzovanou cirhózu; 67% dosud nebylo léčeno pro HCV; 33% bylo
neúspěšně léčeno pegIFN/RBV; 89% mělo infekci HCV genotypu1a.
Včásti 1b dostávalyvšechny subjektydasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem po
dobu 12 týdnů. Medián věkuléčených subjektů černoši; 14% mělo kompenzovanou cirhózu; 86% dosudnebyloléčenoproHCV; 14%bylo
neúspěšně léčenopegIFN/RBV; 68% mělo infekci HCV genotypu 1a.
Včásti 2 dostávalysubjektysHCV GT1 dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir snebo bez
ribavirinu po dobu 12 nebo24týdnů. SubjektysHCVGT4dostávalyombitasvir/paritaprevir/ritonavir
sribavirinem po dobu 12 nebo24týdnů. Medián věkuléčených subjektů26 až69Tabulka 17 ukazuje primární analýzu SVR12 provedenou upacientů sHCV GT1 skoinfekcí HIV-1,
kteří dostávali doporučený režim včásti 2 studie TURQUOISE-I.
Tabulka17.Primární hodnocení včásti 2, subjektysHCV GT1 skoinfekcí HIV-1 ve studii
TURQUOISE-I
Cílový paramet
dasabuviraombitasvir/paritaprevir/ritonavir
s/bezribavirinu po dobu
12 nebo24 týdnů
N=200a
SVR12, n/N doporučený režim.
b. Zahrnuje subjekty, které ukončily léčbu kvůli nežádoucímúčinkům, byly nedostupné pro následné
sledování nebo předčasně ukončilyúčast,a subjekty sreinfekcí.
Analýzy účinnosti provedené vjiných částech studie prokázaly podobně vysoké četnostiSVR12.
Včásti 1a bylo SVR12 dosaženo u29/31 98,2%bylo SVR12 dosaženou22/22 virologického selhání.
Četnosti SVR12usubjektůsHCV a koinfekcí HIV-1 byly proto konzistentnísčetnostmi SVRvhodnoceních fáze 3usubjektůsmonoinfekcí HCV.
CORAL-I:bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBV, sinfekcí genotypuGT1 nebo
GT4,nejméně 3měsíce po transplantaci jater nebo 12měsíců po transplantaci ledvin
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po dobu 12 nebo 24týdnů sribavirinem
nebo bez paritaprevir/ritonavir po dobu 12–24 týdnů, sRBV nebo bez. Subjekty po transplantaci jater
scirhózou dostávaly dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sRBV 12 týdnů [n=2]uGT1a [n=9], bez RBV uGT1b [n=3]ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sRBV subjektůdostávala 600 až 800mg jako počáteční dávku a většina subjektůtaké dostávala dávku až 800mg denně na konci léčby.
Bylo léčeno celkem 129 subjektů, 84 sGT1a, 41 sGT1b, 1 sjinýmGT1, 3 sinfekcíGT4. Celkem
mělo61% fibrózu stadia F0–F1, 26% F2, 9% F3a4% F4. 61%podstoupilo před transplantací
léčbu HCV. Co se týká imunosupresivní léčby, většina subjektů užívala takrolimus užívalycyklosporin.
Ze všech subjektů sGT1, kterébylypo transplantaci jater, dosáhlo 111/114 s2subjekty srelapsempo léčbě a 1 průlomemonemocnění během léčby. Ze subjektů sonemocněním
GT1, které byly po transplantaci ledvin, dosáhlo 9/12 virologickému selhání. Všechny3 subjekty SVRKlinické hodnoceníupacientů dostávajících chronickou opioidní substituční terapii
Vmulticentrické otevřené studii fáze2sjedním ramenem dostávalo 38 dosud neléčených subjektů
nebosubjektů po léčbě pegIFN/RBV, necirhotických,sinfekcí genotypu 1, užívajících stabilní dávky
methadonu vkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirema ribavirinem.Medián věkuléčených
subjektů byl 51 letvýchozí hladiny HCV RNA nejméně 800000IU/mla většina 15,8% mělo portální fibrózu nebyla léčena.
SVR12 dosáhlo celkem 37 kvirologickému selhání nebo relapsu.
RUBY-I; subjekty dosud neléčené nebo po léčbě pegIFN + RBVscirhózou nebo bez astěžkou
poruchou funkce ledvin nebovterminálním stádiu onemocnění ledvin Design: multicentrická, otevřená
Léčba:dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsnebo bez ribavirinupo dobu 12 nebo týdnů
Těžká porucha funkceledvin nebo ESRD zahrnujeCKD 4 definované jako eGFR <30–15ml/min/
1,73 m2nebo CKD 5 definované jako <15 ml/min/1,73 m2nebo stav vyžadující hemodialýzu.
Uléčených subjektů byli černoši; 73,5% subjektů mělo HCV infekci GT1a; 75,0% mělo CKD 5 a 69,1% bylo na
hemodialýze.
Šedesát čtyřiz68 subjektů po léčbě, 2 subjekty předčasně přerušily podávání léku ve studii au1 subjektu chyběly SVR12 údaje.
Viz také bod 4.8, kde jsou uvedeny bezpečnostní informace týkající se studie RUBY-I.
Vjiné otevřené studii fáze 3b, která hodnotila 12týdenní léčbu ombitasvirem/paritaprevirem/
ritonaviremsnebo bez dasabuvirua bez ribavirinuupacientů bez cirhózy, dosud neléčených,
sgenotypem GT1a a GT4sCKD 4 nebo 5subjektu nedošlo během léčbykvirologickému selhání nebo relapsu.
Pediatrická populace
Evropská agenturapro léčivé přípravkyodložila povinnost předložit výsledky studiísdasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevirem/ritonaviremujednénebo více podskupin pediatrické populacevléčbě
chronické hepatitidy C