Doptelet

Bezpečnost a účinnost avatrombopagu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Polymorfismy ztráty funkce CYP2CExpozice avatrombopagu se může zvýšit u pacientů s polymorfismy ztráty funkce CYP2C9*2 a
CYP2C9*3. Zdraví jedinci přibližně dvakrát vyšší expozici ve srovnání s jedinci s divokým typem CYP2C9.

Způsob podání

Přípravek Doptelet je určen k perorálnímu podání a tablety by se měly užívat s jídlem
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na avatrombopag nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Trombotické/tromboembolické příhody

Je známo, že u pacientů s chronickým onemocněním jater hrozí zvýšené riziko tromboembolických
příhod. U pacientů s chronickým onemocněním jater, jejichž počet trombocytů > 200 x 109/l a kterým
je podáván agonista trombopoetinového receptoru, byla se zvýšenou frekvencí hlášena trombóza
portální žíly tromboembolické příhody
Doptelet nebyl hodnocen u pacientů s předchozími tromboembolickými příhodami. Při podávání
přípravku Doptelet pacientům se známými rizikovými faktory pro vznik tromboembolických příhod,
včetně dědičných protrombotických stavů antitrombinu nebo deficit proteinu C nebo Spacientům, kteří jsou dlouhodobě imobilizováni, mají malignity, užívají antikoncepci a hormonální
substituční léčbu, prodělali operaci/trauma, jsou obézní a kouří, je třeba zvážit potenciální zvýšené
riziko trombózy. Doptelet by se neměl podávat pacientům s chronickým onemocněním jater nebo
chronickou imunitní trombocytopenií ve snaze o normalizaci počtu trombocytů.

Prodloužení QTc intervalu při souběžné léčbě

Při expozicích podobných těm, jichž bylo dosaženo při dávkách 40 mg a 60 mg, neprodloužil Doptelet
QT interval v klinicky relevantním rozsahu. Na základě analýzy údajů ze sdružených klinických
hodnocení u pacientů s chronickým onemocněním jater se průměrné prodloužení QTc > 20 ms při
režimu s nejvyšším doporučeným terapeutickým dávkováním nepředpokládá. Při současném podávání
přípravku Doptelet se středně silnými nebo silnými duálními inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C9 nebo se
středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C9 je však nutná opatrnost, protože tyto léky mohou
zvyšovat expozici avatrombopagu. Opatrnost je také nutná u pacientů s polymorfismem ztráty funkce
CYP2C9, protože tyto polymorfismy mohou zvyšovat expozici avatrombopagu.

Opětovný výskyt trombocytopenie a krvácení po ukončení léčby u pacientů s chronickou imunitní
trombocytopenií

Po ukončení léčby avatrombopagem se u pacientů s ITP trombocytopenie pravděpodobně znovu
objeví. Po ukončení léčby avatrombopagem se u většiny pacientů počet trombocytů vrátí na výchozí
hodnoty během 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to může vést ke krvácení.
Pokud se léčba avatrombopagem za současného podávání antikoagulancií nebo protidestičkových
látek přeruší, existuje zvýšené riziko krvácení. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na
snížení počtu trombocytů a po přerušení léčby avatrombopagem léčeni tak, aby se zabránilo krvácení.
Doporučuje se, aby byla v případě přerušení léčby avatrombopagem léčba ITP znovu zahájena, a to
podle stávajících pokynů pro léčbu. Další lékařská péče může zahrnovat ukončení léčby
antikoagulancii a/nebo protidestičkové léčby, zrušení antikoagulační léčby nebo podpůrné podávání
trombocytů.

Zmnožený retikulin v kostní dřeni

Předpokládá se, že zmnožený retikulin v kostní dřeni je výsledkem stimulace trombopoetinového
uvolňovat cytokiny. Na zmnožený retikulin mohou poukazovat morfologické změny v buňkách
periferní krve a lze jej zjistit biopsií kostní dřeně. Proto se před léčbou a během léčby
avatrombopagem doporučuje vyšetření buněčných morfologických abnormalit pomocí nátěru periferní
krve a kompletního krevního obrazu.

Pokud je u pacientů pozorována ztráta účinnosti a abnormální nátěr periferní krve, má být podávání
avatrombopagu přerušeno, provedeno fyzikální vyšetření a zvážena biopsie kostní dřeně s vhodným
barvením na retikulin. Je-li to možné, má být provedeno srovnání s předchozí biopsií kostní dřeně.
Pokud je účinnost zachována a u pacientů je pozorován abnormální nátěr periferní krve, má lékař
postupovat na základě relevantního klinického úsudku, včetně zvážení biopsie kostní dřeně, a má
znovu posoudit poměr přínosu a rizika avatrombopagu a alternativních možností léčby ITP.

Progrese stávajícího myelodysplastického syndromu
Účinnost a bezpečnost přípravku Doptelet nebyla stanovena při léčbě trombocytopenie způsobené
MDS. Doptelet se nemá používat k léčbě trombocytopenie způsobené MDS mimo rámec klinických
studií.

Existuje teoretická obava, že agonisté trombopoetinového receptoru progresi stávajících hematologických malignit, jako je MDS. Agonisté TPO-R jsou růstové faktory,
které vedou k expanzi trombopoetických progenitorových buněk, diferenciaci a produkci trombocytů.
TPO-R je převážně exprimován na povrchu buněk myeloidní linie. U agonistů TPO-R existuje obava,
že mohou stimulovat progresi stávajících hematopoetických malignit, jako je MDS.

Diagnóza ITP u dospělých a starších pacientů má být potvrzena vyloučením jiných klinických stavů
vyskytujících se s trombocytopenií; zejména je třeba vyloučit diagnózu MDS. V průběhu onemocnění
a léčby je třeba zvážit provedení aspirace kostní dřeně a biopsie, zejména u pacientů starších 60 let,
u pacientů se systémovými příznaky nebo abnormálními příznaky, jako je zvýšená hladina blastů
v periferní krvi.

Těžká porucha funkce jater

K dispozici je omezené množství informací o použití avatrombopagu u pacientů s těžkou podle Child-Pugha, skóre MELD > 24avatrombopag podáván jen tehdy, pokud očekávaný přínos převáží očekávaná rizika
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba v souladu s klinickou praxí pečlivě sledovat
počáteční příznaky zhoršení nebo nového nástupu hepatální encefalopatie, ascites a tendence k
trombotickým či krvácivým příhodám monitorováním testů jaterních funkcí, testů hodnotících stav
srážlivosti a v případě potřeby zobrazením portálního řečiště.

Pacienti s onemocněním jater třídy C podle Child-Pugha, kteří užívají avatrombopag před invazivním
zákrokem, by měli být vyšetřeni v den zákroku, zda u nich nedošlo k neočekávaně vysokému nárůstu
počtu trombocytů.

Použití u pacientů s chronickým onemocněním jater podstupujících invazivní zákrok

Cílem léčby přípravkem Doptelet je zvýšení počtu trombocytů. I když je pravděpodobné, že profil
rizik a přínosů u zákroků, které nebyly do klinických studií přímo zahrnuty, je srovnatelný, u větších
operací, jako je laparotomie, torakotomie, operace otevřeného srdce, kraniotomie nebo excize orgánů,
nebyla účinnost a bezpečnost avatrombopagu stanovena.

Opakovaná léčba pacientů s chronickým onemocněním jater podstupujících invazivní zákrok

K dispozici je omezené množství informací o použití avatrombopagu u pacientů, kteří byli
avatrombopagem již léčeni.

Současné podávání s interferonovými přípravky

O interferonových přípravcích je známo, že snižují počet trombocytů, a tuto skutečnost je třeba vzít v
úvahu při současném podávání avatrombopagu s interferonovými přípravky.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.