Doptelet

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX
Mechanismus účinku

Avatrombopag je perorálně účinný malomolekulární agonista trombopoetinového receptoru který stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů ze zárodečných buněk kostní dřeně, což vede
ke zvýšené produkci trombocytů. Avatrombopag si s TPO nekonkuruje ve vazbě na receptor TPO a s
TPO má aditivní vliv na tvorbu trombocytů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u chronického onemocnění jater

Účinnost a bezpečnost avatrombopagu při léčbě dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater
a počtem trombocytů ˂ 50 x 109/l, kteří měli podstoupit chirurgický zákrok, byla hodnocena ve
identicky navržených multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích fáze 3 závislosti na výchozím počtu trombocytů buď do kohorty s nízkým výchozím počtem trombocytů
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s avatrombopagem nebo do skupiny s
placebem.

Pacienti v kohortě s nízkým výchozím počtem trombocytů dostávali 60 mg avatrombopagu nebo
odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní a pacienti v kohortě s vysokým výchozím
počtem trombocytů dostávali 40 mg nebo odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní. U
vhodných pacientů byl naplánován chirurgický zákrok endoskopie a kolonoskopie chemoembolizace z důvodu HCC stomatologické zákroky a radiofrekvenční ablace Populace pacientů byly v kohortách s nízkým i vysokým výchozím počtem trombocytů podobné a
sestávaly z 66 % mužů a 35 % žen, medián věku činil 58 let a zastoupeno bylo 61 % bělochů, 34 %
Asiatů a 3 % černochů. Celkem 24,8 % pacientů bylo ≥ 65 let, 4,6 % ≥ 75 let, a pouze 1 pacient
a od > 14 do < 24 třídy C
Ve studii ADAPT-1 bylo randomizováno celkem 231 pacientů, a to 149 pacientů do léčebné skupiny s
avatrombopagem a 82 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem
trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 31,1 x 109/l
a ve skupině léčené placebem 30,7 x 109/l. V kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů činil
průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 44,3 x 109/l a ve skupině
léčené placebem 44,9 x 109/l.

Ve studii ADAPT-2 bylo randomizováno celkem 204 pacientů, a to 128 pacientů do léčebné skupiny s
avatrombopagem a 76 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem
trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 32,7 x 109/l
a ve skupině léčené placebem 32,5 x 109/l. V kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů činil
průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 44,3 x 109/l a ve skupině
léčené placebem 44,5 x 109/l.

Respondenti byli definováni jako pacienti, u kterých po randomizaci a až 7 dní po plánovaném
zákroku nebylo nutné provádět transfuzi trombocytů ani žádný záchranný zákrok z důvodu krvácení.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti podle kohort s výchozím počtem trombocytů a léčebných skupin
– ADAPT-1 a ADAPT-
Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů Kategorie
ADAPTPlacebo

Avatrombopag
60 mg
Placebo

Avatrombopa
g
60 mg
Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z
důvodu krvácení. 
Respondenti 
95 % CIa
23 %
66 %
35 %
69 %
HodnotaRespondenti 
95 % CIa
%
69 %
%
67 %
Hodnota pb ˂ 0,0001 ˂ 0,Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku
Průměrná hodnota Medián x 109/l 0,5 28,3 0,5 28,Hodnota pc ˂ 0,0001 ˂ 0,
Vysoký výchozí počet trombocytů Kategorie
ADAPTPlacebo

Avatrombopa
g
40 mg
Placebo

Avatrombopa
g
40 mg
Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z
důvodu krvácení. 
Respondenti 
95 % CIa
38 %
88 %
33 %
88 %
Hodnota pb ˂ 0,0001 ˂ 0,Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l
Respondenti
9521 %
88 %
39 %
93 %
Hodnota pb ˂ 0,0001 ˂ 0,Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku
Průměrná hodnota Medián x 109/l 0,0 33,0 3,3 41,Hodnota pc ˂ 0,0001 ˂ 0,a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.
b Cochran-Mantel-Haenszel test.
c Wilcoxonův dvouvýběrový test.

V obou skupinách léčených avatrombopagem bylo pozorováno naměřené zvýšení počtu trombocytů v
průběhu času, které začalo 4. den po podání dávky, kulminovalo 10. až 13. den a pak se vrátilo k téměř
výchozím hodnotám 35. den vyšší nebo roven 50 x 109/l.

Obrázek 1: Průměrný počet trombocytů podávání dávky, podle kohort s výchozím počtem trombocytů a podle léčebných
skupin - souhrn ze studií ADAPT-1 a ADAPT-

Účinnost avatrombopagu byla v různých podskupinách studované souhrnné populace fáze záchranný zákrok z důvodu krvácení, byl v různých podskupinách podobný.

Studie u chronické imunitní trombocytopenie

Účinnost přípravku Doptelet u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií byla
hodnocena v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném
hodnocení fáze 3 chronické imunitní trombocytopenie a při screeningu a ve výchozím stavu měli průměrný počet
trombocytů < 30 x 109/l. Pacienti byli centrálně stratifikováni podle stavu splenektomie, výchozího
počtu trombocytů trombocytopenie, a poté byli randomizováni dobu 6 měsíců. Pacienti dostávali zahajovací dávku 20 mg jednou denně, přičemž dávky byly následně
titrovány na základě odpovědi trombocytů.

Kromě toho mohli pacienti postupně vysadit současně užívané léčivé přípravky k léčbě ITP
a podstoupit záchrannou léčbu podle místních standardů péče. Více než polovina všech pacientů
v každé léčebné skupině absolvovala ≥ 3 předchozí kurzy léčby ITP a 29 % pacientů na placebu
a 34 % pacientů na avatrombopagu podstoupilo předchozí splenektomii.

Randomizováno bylo čtyřicet devět pacientů, 32 k podávání avatrombopagu a 17 k podávání placeba,
s podobným průměrným byl 44 let, 63 % byly ženy a 94 % byli běloši, 4 % Asiaté a 2 % černoši. Celkem 8,2 % pacientů bylo
ve věku ≥ 65 let a žádný pacient nebyl ve věku ≥ 75 let. Medián doby expozice byl 26 týdnů
u pacientů léčených avatrombopagem a 6 týdnů u pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Primárním
parametrem účinnosti v tomto hodnocení byl kumulativní počet týdnů, během nichž byl v průběhu
měsíčního léčebného období při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 x 109/l. Pacienti
léčení avatrombopagem si při absenci záchranné léčby udrželi počet trombocytů v hodnotě
≥ 50 x 109/l po delší dobu než ti, kteří dostávali placebo p < 0,0001
Tabulka 6: Kumulativní počet týdnů odpovědi trombocytů – studie
Primární parametr účinnosti AvatrombopagKumulativní počet týdnů sPrůměr Medián 12,4 0,Min., max. 0, 25 0, p-hodnota dle Wilcoxonova testu pro
dva nezávislé výběry < 0,*Kumulativní počet týdnů odpovědi trombocytů je definován jako celkový počet týdnů, ve kterých byl
během 6 měsíců léčby při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 x 109/l.

Kromě toho byl podíl pacientů ve skupině s avatrombopagem s počtem trombocytů ≥ 50 x 109/l
v den 8 větší v porovnání se skupinou s placebem 95 % CI subjektů, k omezení používání souběžně podávaných léků na ITP došlo u většího podílu pacientů ve
skupině s avatrombopagem než ve skupině s placebem p = 0,1348
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Doptelet u všech podskupin pediatrické populace s trombocytopenií jako sekundárním
projevem onemocnění jater