Doptelet

Absorpce

Profily plazmové koncentrace v čase po perorálním podání avatrombopagu se vyznačovaly krátkým
zpožděním farmakokinetické studii s více dávkami u zdravých dobrovolníků bylo dosaženo ustáleného stavu 5.
den po zahájení podávání dávky. U zdravých subjektů byly provedeny otevřené randomizované
zkřížené opakované klinické studie, které hodnotily účinky jídla s vysokým a nízkým obsahem tuku na
biologickou dostupnost a farmakokinetickou variabilitu avatrombopagu. Podávání s kterýmkoli z
těchto typů jídla nemělo žádné klinicky významné účinky na rychlost expozice avatrombopagu. Avšak při podávání s jídlem došlo k výraznému snížení interindividuální i intraindividuální variability AUC a Cmax avatrombopagu
Interakce s jídlem

Současné podávání avatrombopagu jak s jídlem s vysokým obsahem tuku, tak s jídlem s nízkým
obsahem tuku nevedlo ke klinicky významným změnám rychlosti nebo míry absorpce avatrombopagu.
Avšak podávání avatrombopagu jak s jídlem s vysokým obsahem tuku, tak s jídlem s nízkým obsahem
tuku snížilo interindividuální i intraindividuální farmakokinetickou variabilitu avatrombopagu asi o
50 %. Proto se doporučuje podávat avatrombopag s jídlem
Distribuce

Ze studií in vitro vyplývá, že avatrombopag se silně váže na proteiny lidské plazmy Zdánlivý distribuční objem avatrombopagu u pacientů s trombocytopenií a chronickým onemocněním
jater na základě populační farmakokinetické analýzy je přibližně 180 l a zdánlivý distribuční objem
u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií je zhruba 235 l, což svědčí o rozsáhlé distribuci
avatrombopagu.

Biotransformace

Oxidační metabolismus avatrombopagu je zprostředkován hlavně CYP2C9 a CYP3A4. Avatrombopag
je substrátem transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem se silným inhibitorem P-gp se žádné klinicky významné rozdíly ve zvýšených počtech trombocytů
nepředpokládají. Na základě studií in vitro se neočekává, že by některé jiné transportní proteiny

Tabulka 7: Lékové interakce: Změny ve farmakokinetice avatrombopagu v přítomnosti
současně podávaného léku

Současně podávaný lék*
Geometrický průměr 
[90 % CI] FK avatrombopagu s/bez
současně podávaného léku AUC0Silný inhibitor CYP3A 
itrakonazol 1,37 Středně silný inhibitor CYP3A a CYP2CFlukonazol 2,16 Středně silný induktor CYP2C9 a silný induktor CYP3A
Rifampicin 0,57 Inhibitor P-gp
Cyklosporin 0,83 Inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A
Verapamil 1,61 * v ustáleném stavu, s výjimkou cyklosporinu, který byl podáván jako jedna dávka

Účinek avatrombopagu
Avatrombopag neinhibuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Enebo CYP3A, neindukuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C a CYP3A a slabě indukuje CYP2C8 a CYP2Cin vitro.

Avatrombopag inhibuje organický aniontový transportér prsu kationtový transportér
Účinek transportních proteinů
Avatrombopag je substrátem transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem Avatrombopag není substrátem OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 a OAT3.

Eliminace

Hlavní cestou vylučování avatrombopagu je stolice. Po podání jedné 20 mg dávky avatrombopagu14C
zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví bylo 88 % dávky zjištěno ve stolici a 6 % v moči. Z 88 %
látky ve stolici související s léčivem bylo 77 % identifikováno jako původní léčivo 4-hydroxy metabolit
Průměrný plazmatický eliminační poločas Průměrná
Linearita

U avatrombopagu byla prokázána farmakokinetika závislá na dávce po podání jednorázové dávky od
10 mg
Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
Z populační farmakokinetické analýzy plazmatických koncentrací avatrombopagu z klinických studií
u zdravých subjektů a pacientů s trombocytopenií způsobenou chronickým onemocněním jater nebo
u zdravých subjektů a pacientů s ITP, která zahrnovala 11 % studií ≥ 65 let
Rasové nebo etnické skupiny
Z populační farmakokinetické analýzy plazmatických koncentrací avatrombopagu z klinických studií
u zdravých subjektů, pacientů s trombocytopenií způsobenou chronickým onemocněním jater
a pacientů s ITP vyplývá, že expozice avatrombopagu byly u všech studovaných ras podobné.

Porucha funkce ledvin
Ve studiích u lidí bylo prokázáno, že vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ani
nezměněného avatrombopagu, ani jeho metabolitů. Na základě známého metabolického profilu
avatrombopagu a skutečnosti, že pouze 6 % dávky se vylučuje močí, se má za to, že pravděpodobnost
účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku avatrombopagu je velmi nízká Populační farmakokinetická analýza avatrombopagu u zdravých subjektů a subjektů s trombocytopenií
způsobenou chronickým onemocněním jater ukázala podobné expozice u zdravých subjektů a subjektů
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin vzorce
Farmakokinetika a farmakodynamika avatrombopagu nebyly zkoumány u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin hemodialýzu.

Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza hodnotila plazmatické expozice avatrombopagu u pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater podle klasifikace Modelu pro konečné stádium
onemocnění jater klasifikace Child-Turcotte-Pugh subjekty nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl v expozicích avatrombopagu. Plazmatické
expozice avatrombopagu v pivotních studiích fáze 3 byly srovnatelné u pacientů s chronickým
onemocněním jater jako sekundárním projevem virové hepatitidy steatohepatitidy expozicemi u zdravých subjektů třeba pacientům s onemocněním třídy C podle Child‑Pugha podávat avatrombopag pouze tehdy,
pokud očekávaný přínos převáží očekávaná rizika.