Dimethyl fumarate mylan

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí v horní části břichana počátku léčby nežádoucí účinky pociťují, tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby
přípravkem Dimethyl fumarate Mylan. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k přerušení
léčby u pacientů léčených dimethyl-fumarátem a gastrointestinální nežádoucí účinky
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích bylo sledováno
celkem 2 513 pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát. Doba sledování činila až 12 let, přičemž
souhrnná doba expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl
dimethyl-fumarát podáván po dobu delší než 10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií
odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících
kategorií:
- Velmi časté - Časté - Méně časté - Vzácné - Velmi vzácné - Není známo

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvenční kategorie
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí Návaly horka Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté

Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté

Poškození jater indukované lékem1 Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových
cest Proteinurie
Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může
zahrnovat další příhody vyskytují v první fázi léčby
zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby přípravkem
Dimethyl fumarate Mylan. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného
charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů
zrudnutí ukončilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným erytémem,
vyrážkou a/nebo pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem bod 4.2, 4.4 a 4.5
Gastrointestinální nežádoucí účinky

Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspesie [5 % vs. 3 %]s placebovou skupinou. Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi
léčby se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly
gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta léčených dimethyl-fumarátem léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků přerušilo.
Incidence závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla
prokázána u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem
Funkce jater

Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních transamináz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních
hodnot ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních 6 měsíců léčby. Zvýšení
alanin-aminotransferázy u 5 % a 2 % pacientů na placebu a u 6 % a 2 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Přerušení
z důvodu zvýšení jaterních transamináz bylo <1 % bez rozdílu v obou skupinách. Ve studiích
kontrolovaných placebem nebylo pozorováno zvýšení hladin transamináz ≥ 3násobek ULN se
souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení hladin
jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN
Lymfopenie

V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního
roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí.
Počty lymfocytů <0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl počet lymfocytů
<0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako <0,91 × 109/lLehká lymfopenie lymfopenie pozorována u 10 % pacientů; těžká lymfopenie šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době
pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni <0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem
pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l.
V kontrolovaných i nekontrolovaných klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní
hranicí normálních hodnot sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN
Infekce včetně PML a oportunních infekcí

U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama progresivní multifokální leukoencefalopatii k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval dlouhotrvající těžkou lymfopenii lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně <0,5 × 109/lPML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie definováno referenčním rozmezím místní laboratoře
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl
proměnlivý
Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-
fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů z období po
uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku >50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce virem varicella zoster. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce virem varicella zoster, přičemž většina
těchto případů byla lehká až středně těžká. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla těžká
infekce virem varicella zoster, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny
subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako
středně těžká nebo těžká. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce virem varicella
zoster nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu
lymfocytů vyplývá, že většina pacientů měla středně těžkou lymfopenii lymfopenii
Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči u pacientů léčených dimethyl-fumarátem klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitaminu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS ve
věku od 10 let do méně než 18 let denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.


Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených přípravkem
Tecfidera nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených přípravkem
Tecfidera oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
přípravkem Tecfidera nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku od
13 let do 17 let léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost přípravku
Tecfidera u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.