Dimethyl fumarate mylan

Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože enterosolventní obal pelet brání dráždivým účinkům na střevní stěnu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy

V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6 až 12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující
zvýšení hladin jaterních enzymů ULNněkolik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před
zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny
aminotransferáz bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.


Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby dimethyl-
fumarátem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již
před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat obezřetně.
Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií <0,5 × 109/l
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie
• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií více než 6 měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.

• U pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů ≥0,5 × 109/l
a <0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby
dimethyl-fumarátem.

• U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně
kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě
zvyšovat individuální riziko PML
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty 5.1terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
přípravkem Dimethyl fumarate Mylan či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI starší než 3 měsícevhodné zařadit další MRI vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MRI vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické
potřeby třeba okamžitě provést MRI.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až
těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko
nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.
Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
• Trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám;
• Výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost • Předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.


Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu
a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé,
rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost
končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám
osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML,
kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého
partnera/partnerku či ošetřující osoby, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude
vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na
přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV lymfocytů
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů
přecházejících z jiných nemoc modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že k rozvoji PML
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné nemoc modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém
a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně
během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz
Závažné poruchy funkce ledvin a jater

Přípravek Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto
je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění

Přípravek Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly horka
nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg
kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí
V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-

fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či
anafylaktoidní reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři
i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi
Anafylaktické reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo kopřivku.
Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla objevují po
první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a život
ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu zahájena

Infekce

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
dimethyl-fumarátu a před obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení přípravkem Dimethyl
fumarate Mylan musí být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou
infekcí nesmí být léčba přípravkem Dimethyl fumarate Mylan zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů <0,8x109/l nebo
<0,5x109/l nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML
Infekce varicella zoster virem

Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce virem varicella zoster,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené virem varicella zoster,
meningoencefalitidy způsobené virem varicella zoster a meningomyelitidy způsobené virem varicella
zoster. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících přípravek Dimethyl
fumarate Mylan sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena
souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů
se závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby přípravkem Dimethyl fumarate Mylan až do odeznění
infekce
Zahájení léčby

Léčbu přípravkem Dimethyl fumarate Mylan je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí

Fanconiho syndrom

U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá obvykle
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky
k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou: proteinurie,
glukosurie souběžně s hypofosfatemiíproximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie
s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké

glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto
platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu
jsou popsány v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost přípravku Tecfidera u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.