PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg

Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje dimethylis fumaras 240 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka
Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Modrozelené a bílé enterosolventní tvrdé tobolky, dlouhé 21,7 mm, s potiskem ‘MYLAN’ nad ‘DF-120’
obsahující bílé až téměř bílé enterosolventní pelety.

Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

Modrozelené enterosolventní tvrdé tobolky, dlouhé 21,7 mm, s potiskem ‘MYLAN’ nad ‘DF-240’
obsahující bílé až téměř bílé enterosolventní pelety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dimethyl fumarate Mylan je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od
13 let s relabující-remitující roztroušenou sklerózou
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.

Dávkování

Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací dávku
240 mg dvakrát denně
V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou dávku
užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí pacient
počkat a užít až následující plánovanou dávku.

Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít ke zvýšení udržovací dávky na
doporučených 240 mg dvakrát denně.


Přípravek Dimethyl fumarate Mylan se doporučuje podávat s jídlem dochází ke zrudnutí přípravku Dimethyl fumarate Mylan s jídlem zlepšit snášenlivost
Zvláštní populace

Starší pacienti
Klinické studie dimethyl-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku 55 let a starších,
přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit, zda
reagují odlišně než mladší pacienti neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků
farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování s těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat obezřetně
Pediatrická populace
Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani
žvýkat, protože enterosolventní obal pelet brání dráždivým účinkům na střevní stěnu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy

V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin provést kontrolu funkce ledvin léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6 až 12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující
zvýšení hladin jaterních enzymů ULNněkolik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před
zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny
aminotransferáz bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.


Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby dimethyl-
fumarátem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již
před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat obezřetně.
Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií <0,5 × 109/l
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie
• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií více než 6 měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.

• U pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů ≥0,5 × 109/l
a <0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby
dimethyl-fumarátem.

• U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně
kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě
zvyšovat individuální riziko PML
Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty 5.1terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
přípravkem Dimethyl fumarate Mylan či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI starší než 3 měsícevhodné zařadit další MRI vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MRI vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické
potřeby třeba okamžitě provést MRI.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML infekce způsobená virem Johna Cunninghama zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až
těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko
nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.
Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
• Trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám;
• Výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost • Předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.


Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu
a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé,
rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost
končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám
osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML,
kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého
partnera/partnerku či ošetřující osoby, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude
vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na
přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV lymfocytů
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů
přecházejících z jiných nemoc modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že k rozvoji PML
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné nemoc modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém
a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně
během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz
Závažné poruchy funkce ledvin a jater

Přípravek Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto
je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění

Přípravek Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním
onemocněním, a proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly horka
nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg
kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí
V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-

fumarátem, že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či
anafylaktoidní reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři
i pacienti si mají být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi
Anafylaktické reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-
fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo kopřivku.
Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla objevují po
první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a život
ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali dimethyl-fumarát užívat a okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu zahájena

Infekce

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům
dimethyl-fumarátu a před obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení přípravkem Dimethyl
fumarate Mylan musí být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou
infekcí nesmí být léčba přípravkem Dimethyl fumarate Mylan zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů <0,8x109/l nebo
<0,5x109/l nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML
Infekce varicella zoster virem

Při léčbě dimethyl-fumarátem se vyskytly případy pásového oparu. Většina těchto případů nebyla
závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce virem varicella zoster,
herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené virem varicella zoster,
meningoencefalitidy způsobené virem varicella zoster a meningomyelitidy způsobené virem varicella
zoster. K těmto příhodám může dojít kdykoli během léčby. U pacientů užívajících přípravek Dimethyl
fumarate Mylan sledujte případné známky a příznaky pásového oparu, zejména pokud je u nich hlášena
souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu pásového oparu je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů
se závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby přípravkem Dimethyl fumarate Mylan až do odeznění
infekce
Zahájení léčby

Léčbu přípravkem Dimethyl fumarate Mylan je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí

Fanconiho syndrom

U léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové
byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá obvykle
reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby dimethyl-fumarátem jsou důležitými kroky
k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou: proteinurie,
glukosurie souběžně s hypofosfatemiíproximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie
s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké

glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést
příslušná vyšetření.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je ve srovnání s dospělými kvalitativně podobný, a proto
platí upozornění a opatření i pro pediatrické pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu
jsou popsány v bodě 4.8.

Dlouhodobá bezpečnost přípravku Tecfidera u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Dimethyl fumarate Mylan nebyl hodnocen v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní
léčbou, a proto je při souběžném podávání nutno postupovat obezřetně. V klinických studiích
roztroušené sklerózy nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými nitrožilními kortikosteroidy
spojená s klinicky relevantním zvýšením výskytu infekce.

Během léčby přípravkem Dimethyl fumarate Mylan je možné zvážit souběžné podávání neživých
vakcín v souladu s národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů
s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg
podávané dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců nejméně po dobu 3 měsíců zvýšení postvakcinačního titru oproti titru před vakcinacíkterým se již organismus setkal, tzv. „recall antigenu“meningokokovým nákazám skupiny C „neoantigenu“polysacharidové vakcíny Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥4násobné zvýšení titru protilátek na tři vakcíny, bylo
dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické rozdíly v odpovědi na
tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve prospěch skupiny
léčené nepegylovaným interferonem.

Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících
přípravek Dimethyl fumarate Mylan nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické
infekce a pacientům léčeným přípravkem Dimethyl fumarate Mylan by měly být podávány pouze ve
výjimečných případech, kdy je toto potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování
daného jednotlivce.

Během léčby přípravkem Dimethyl fumarate Mylan se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty
Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé
metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez
zapojení systému cytochromu P450 glykoproteinu-P ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu metabolitu dimethyl-fumarátupřípravků.

Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon beta-
1a a glatiramer-acetát, byly klinicky zkoušeny pro zjištění potenciální interakce s dimethyl-fumarátem.
Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.


Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se
zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů, ke
změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující roztroušenou
sklerózou je nutné před souběžným podáním přípravku Dimethyl fumarate Mylan s kyselinou
acetylsalicylovou zvážit potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé užívání kyseliny acetylsalicylové nebylo hodnoceno
Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky antiflogistika či lithiumzvýšení výskytu renálních nežádoucích učinků
Při konzumaci středně velkého množství alkoholu nebyly účinky dimethyl-fumarátu změněny a nebyl
zjištěn zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití přípravku Dimethyl fumarate
Mylan je nutné se vyhnout konzumaci velkého množství neředěných alkoholických nápojů s vysokým
obsahem alkoholu frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení dimethyl-fumarátu a perorální
antikoncepce. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovanou perorální antikoncepcí
antikoncepce. Studie interakcí s perorální antikoncepcí obsahující jiné gestageny nebyly provedeny,
avšak nepředpokládá se, že by přípravek Dimethyl fumarate Mylan měl vliv na jejich expozici.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje bod 4.5případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení

Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
přerušit podávání přípravku Dimethyl fumarate Mylan. Je nutno posoudit prospěšnost kojení pro dítě
a prospěšnost léčby pro matku.

Fertilita

Údaje o účincích dimethyl-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických
studií nenaznačují, že by dimethyl-fumarát snižoval fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dimethyl fumarate Mylan má nulový nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny, ale

v klinických studiích nebyly ve vztahu k dimethyl-fumarátu zjištěny žádné účinky, které by mohly tuto
schopnost potenciálně ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí v horní části břichana počátku léčby nežádoucí účinky pociťují, tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby
přípravkem Dimethyl fumarate Mylan. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k přerušení
léčby u pacientů léčených dimethyl-fumarátem a gastrointestinální nežádoucí účinky
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích bylo sledováno
celkem 2 513 pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát. Doba sledování činila až 12 let, přičemž
souhrnná doba expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl
dimethyl-fumarát podáván po dobu delší než 10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií
odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících
kategorií:
- Velmi časté - Časté - Méně časté - Vzácné - Velmi vzácné - Není známo

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvenční kategorie
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí Návaly horka Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté

Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté

Poškození jater indukované lékem1 Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových
cest Proteinurie
Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může
zahrnovat další příhody vyskytují v první fázi léčby
zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby přípravkem
Dimethyl fumarate Mylan. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného
charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů
zrudnutí ukončilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným erytémem,
vyrážkou a/nebo pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem bod 4.2, 4.4 a 4.5
Gastrointestinální nežádoucí účinky

Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspesie [5 % vs. 3 %]s placebovou skupinou. Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi
léčby se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly
gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta léčených dimethyl-fumarátem léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků přerušilo.
Incidence závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla
prokázána u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem
Funkce jater

Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních transamináz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních
hodnot ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních 6 měsíců léčby. Zvýšení
alanin-aminotransferázy u 5 % a 2 % pacientů na placebu a u 6 % a 2 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Přerušení
z důvodu zvýšení jaterních transamináz bylo <1 % bez rozdílu v obou skupinách. Ve studiích
kontrolovaných placebem nebylo pozorováno zvýšení hladin transamináz ≥ 3násobek ULN se
souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení hladin
jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN
Lymfopenie

V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního
roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí.
Počty lymfocytů <0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl počet lymfocytů
<0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako <0,91 × 109/lLehká lymfopenie lymfopenie pozorována u 10 % pacientů; těžká lymfopenie šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době
pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni <0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem
pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l.
V kontrolovaných i nekontrolovaných klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní
hranicí normálních hodnot sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN
Infekce včetně PML a oportunních infekcí

U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama progresivní multifokální leukoencefalopatii k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval dlouhotrvající těžkou lymfopenii lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně <0,5 × 109/lPML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie definováno referenčním rozmezím místní laboratoře
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl
proměnlivý
Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-
fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů z období po
uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku >50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce virem varicella zoster. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce virem varicella zoster, přičemž většina
těchto případů byla lehká až středně těžká. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla těžká
infekce virem varicella zoster, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny
subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako
středně těžká nebo těžká. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce virem varicella
zoster nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu
lymfocytů vyplývá, že většina pacientů měla středně těžkou lymfopenii lymfopenii
Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči u pacientů léčených dimethyl-fumarátem klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitaminu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS ve
věku od 10 let do méně než 18 let denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78u pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.


Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených přípravkem
Tecfidera nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených přípravkem
Tecfidera oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
přípravkem Tecfidera nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku od
13 let do 17 let léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost přípravku
Tecfidera u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování dimethyl-fumarátem. Příznaky popisované u těchto případů
odpovídaly známému profilu nežádoucích účinků pro dimethyl-fumarát. Nejsou známy žádné
terapeutické zásahy napomáhající eliminaci dimethyl-fumarátu a není známé ani žádné antidotum.
V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derived 2antioxidačních genů

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu,
významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty u předklinických modelů. V rámci klinických studií s pacienty
s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace proinflamatorních
skupin cytokinů fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v mnohočetných modelech inflamatorního
a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě dimethyl-fumarátem ke snížení počtu lymfocytů
v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným
dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem
s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot obnovení počtu lymfocytů na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení RBLOdhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na
úroveň LLN bodovými intervaly spolehlivosti Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3 z výchozí hodnoty zotavení

Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou lymfopenií.


Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení s dlouhotrvající těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy trvající, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie [Studie 1 formami onemocnění.

Účinnost na Kurtzkeho Rozšířené škále míry postižení alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu
týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí jednu gadolinium enhancující lézi lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použitareferenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 28 % mělo
≥2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MRI
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6,0 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 32 % mělo
≥2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MRI
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po dvou
letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla
hodnota roční frekvence relapsů
Roční frekvence relapsů při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve
studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % dokumentací glatiramer-acetátu.


Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové parametrya
Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
0, 0,0,Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik 0, 0,0,Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
12 týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik IS 0, 0,0,Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik IS 0,77
0,0,MRI cílové parametryb
Počet pacientů 165 152 144 147 Střední nových nebo nově se
zvětšujících T2 lézí
v průběhu 2 let
16,3,19,5,9,Průměrný poměr lézí
0, 0,0,Střední Gd lézí po 2 letech
1,0,2,0,0,Poměr šancí 0, 0,0,Střední nových Thypointenzních lézí
v průběhu 2 let
5,2,8,3,4,Průměrný poměr lézí
0, 0,0,
aVšechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat léčebného záměru*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie 736 vhodných pacientů s RRMS z pivotních studií bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRMS. Z 1 736 pacientů byla
přibližně polovina dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve
léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii
ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až
12 let.


Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem v
dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech
studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 a 0,141 upravená hodnota ARR snížila z 0,330 0,149
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční trvalá progrese postiženídimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením
průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MRI kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MRI studií DEFINE a CONFIRMnových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány shodné účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese
onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na charakter studií byla vysoká aktivita onemocnění
definována následovně:
- Pacienti se dvěma nebo více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MRI
mozku - Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň 1 relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na
MRI mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před 2 lety studii DEFINE; n = 141 ve studii CONFIRM
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát i.m. jednou týdněnebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním
cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI
mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované
potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem se zvětšujících lézí T2 na MRI v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových
nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle
výchozího počtu lézí T2 a věku byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podáván přípravek Tecfidera, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je
přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní. Množství dimethyl-fumarátu
po perorálním užití dimethyl-fumarátu v plazmě nelze stanovit. Proto se všechny farmakokinetické
analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými koncentracemi monomethyl-
fumarátu. Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých
dobrovolníků.

Absorpce

Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
přípravku Dimethyl fumarate Mylan obsahují enterosolventní pelety, které jsou chráněny
acidorezistentním obalem, absorpce přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek než 1 hodina po podáníkoncentrace s roztroušenou sklerózou byla 8,02 h.mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly
přibližně proporčně podle dávkování přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou 360 mghodin jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující
zvýšenou hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně denně ve srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně
Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát se
však doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí nežádoucích účinků na gastrointestinální systém
Distribuce

Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a
90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace

U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové
bez zapojení systému cytochromu P450 pomohla určit glukózu jako hlavní metabolit v lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila
kyselina fumarová, kyselina citronová a monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové
postupuje přes cyklus kyseliny trikarboxylové a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování
CO2.

Eliminace

Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %,
respektive 0,9 % aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní látky přípravku
nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického
plánu.


Linearita

Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i
opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Na základě výsledků analýzy rozptylu ve vztahu k expozici bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika
nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,
otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RRMS Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti jako
farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l
Poruchy funkce ledvin
Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Poruchy funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu nebyly
zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice, která odpovídá
klinické expozici.

Mutageneze

V testech in vitro negativní účinek dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný
účinek v in vivo mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogeneze

Studie kancerogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu 2 let.
Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší a v dávkách
25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů.

U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu při dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá
expozici karcinomu a testikulárního adenomu z Leydigových buněk při dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá
přibližně 2krát vyšší expozici než v případě doporučené dávky u člověka. Není známo, jaký význam
mají tato zjištění z hlediska rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu nežlaznatého žaludku při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů zvýšil při

expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Toxikologie

U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu
s dlouhodobým podáváním u psů byla založena na perorální aplikaci kapslí obsahujících dimethyl-
fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny
změny na ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných
tubulů, což naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů
perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla
pozorována kortikální atrofie, rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic, kterým
byly podávány denní perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla pozorována nekróza
jednotlivých buněk při dávce rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na základě AUC.
Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly pozorovány při dávce odpovídající šestinásobku
doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily
u potkanů při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou oproti
doporučené
Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie
a hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky u hlodavců nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční toxicita

Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před
a v průběhu páření neměla žádný dopad na fertilitu ani u nejvyšší testované dávky dvojnásobná dávka oproti doporučené na základě AUCsamicím potkanů v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak dále až do 7. dne
březosti došlo k snížení počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic s prodlouženým diestrem
u nejvyšší podávané dávky však neovlivnily fertilitu potkanů ani počet životaschopných plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve
u potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1. Při
podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné
malformace. Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách
25, 100 a 250 mg/kg/den v období organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné
dávce oproti doporučené na základě AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci články prstů zadních končetinhmotnost plodů a opožděná osifikace byly považovány za sekundární změny vyvolané maternální
toxicitou
Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím v dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na vývoj embryí a plodů. Při
7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic a při
16násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, a 250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný vliv na

plodnost F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem maternální
toxicity.

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od
28. postnatálního dne u člověkau dospělých zvířat. V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky nebo
fertilitu samců a samic až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den pro člověka na základě omezených údajů AUC u pediatrických pacientůžádné účinky na samčí reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy až do nejvyšší dávky dimethyl-
fumarátu 375 mg/kg/den ve druhé studii u samců juvenilních potkanů AUC při doporučené pediatrické dávceobsah minerálů v kostech a snížená hustota ve stehenní kosti a bederních obratlech. Změny v hustotě
kostí byly též zaznamenány u juvenilních potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu, dalšího
esteru kyseliny fumarové, který je v podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní metabolit
monomethyl fumarát. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku level, NOAELpředpokládané AUC při doporučené pediatrické dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou
hmotností je možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého účinku. Nálezy v kostech mají pro dospělé
pacienty omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu 1:Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 disperze 30 %
Triethyl-citrát
Mastek

Tobolka

Želatina
Oxid titaničitý Hlinitý lak indigokarmínu Žlutý oxid železitý Černý oxid železitý
Potiskový inkoust
Šelak
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky

Balení v lahvičkách po otevření 180 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

120 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 14 enterosolventních tvrdých tobolek v PVC/PE/PVdC-Al
blistrech a v jednodávkových blistrech a v bílých lahvičkách z vysokohustotního polyethylenu s bílým neprůhledným polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s hliníkovou indukční těsnící vložkou
obsahujících 14 nebo 60 enterosolventních tvrdých tobolek.

240 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 56 nebo 168 enterosolventních tvrdých tobolek
v PVC/PE/PVdC-Al blistrech a v jednodávkových blistrech a v bílých lahvičkách z vysokohustotního
polyethylenu indukční těsnící vložkou obsahujících 56 nebo 168 enterosolventních tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/
Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. května
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU






A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories
35/36 Baldoyle Industrial Estate
Grange Road
Dublin 13
Irsko

Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1
Komárom, 2900
Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Benzstrasse 1, Bad Homburg
61352 Hesse
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tobolky
dimethylis fumaras


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tobolky

14 enterosolventních tobolek
14 x 1 enterosolventní tobolka


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

dimethyl fumarate mylan 120 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tobolky
dimethylis fumaras


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


Perorální podání

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tobolky
dimethylis fumaras


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 240 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tobolky

56 enterosolventních tobolek
56 x 1 enterosolventní tobolka
168 enterosolventních tobolek
168 x 1 enterosolventní tobolka


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

dimethyl fumarate mylan 240 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tobolky
dimethylis fumaras


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Perorální podání

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA LAHVIČKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tobolky
dimethylis fumaras


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tobolky

14 enterosolventních tobolek
60 enterosolventních tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Po otevření: 180 dní


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

dimethyl fumarate mylan 120 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA LAHVIČKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tobolky
dimethylis fumaras


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 240 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Enterosolventní tobolky

56 enterosolventních tobolek
168 enterosolventních tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Po otevření: 180 dní


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

dimethyl fumarate mylan 240 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE





Příbalová informace: informace pro pacienta

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
dimethylis fumaras


Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Dimethyl fumarate Mylan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dimethyl fumarate Mylan užívat
3. Jak se přípravek Dimethyl fumarate Mylan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dimethyl fumarate Mylan uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Dimethyl fumarate Mylan a k čemu se používá


Co je přípravek Dimethyl fumarate Mylan

Dimethyl fumarate Mylan je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku dimethyl-fumarát.

K čemu se přípravek Dimethyl fumarate Mylan používá

Přípravek Dimethyl fumarate Mylan se používá k léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy pacientů ve věku od 13 let.
Roztroušená skleróza je dlouhodobé onemocnění, které ovlivňuje centrální nervový systém který je tvořen mozkem a míchou. Pro relabující-remitující roztroušenou sklerózu jsou charakteristické
opakující se ataky u jednotlivých pacientů liší, ale obvykle zahrnují potíže při chůzi, pocit ztráty rovnováhy a potíže se
zrakem některé obtíže mohou přetrvávat.

Jak přípravek Dimethyl fumarate Mylan působí

Zdá se, že přípravek Dimethyl fumarate Mylan působí tak, že brání imunitnímu systému Vašeho těla
v poškozování mozku a míchy. To také může oddálit další zhoršování Vašeho onemocnění.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dimethyl fumarate Mylan užívat

Neužívejte přípravek Dimethyl fumarate Mylan
- jestliže jste alergický
- jestliže u Vás existuje podezření, že máte vzácnou infekci mozku zvanou progresivní
multifokální leukoencefalopatie
Upozornění a opatření

Přípravek Dimethyl fumarate Mylan může mít vliv na počet bílých krvinek, ledviny a játra. Než
začnete přípravek Dimethyl fumarate Mylan užívat, lékař Vám nechá provést krevní testy a zkontroluje
množství bílých krvinek. Zkontroluje také, zda Vám správně fungují ledviny a játra. Tyto kontroly bude
Váš lékař provádět opakovaně během léčby. Pokud u Vás během léčby poklesne počet bílých krvinek,
může Váš lékař zvážit provedení dalších testů nebo léčbu přerušit.

Před užitím přípravku Dimethyl fumarate Mylan se poraďte se svým lékařem, pokud máte:
- závažné onemocnění ledvin
- závažné onemocnění jater
- onemocnění žaludku či střev
- závažné infekční onemocnění
Při léčbě přípravkem Dimethyl fumarate Mylan se může objevit pásový opar V některých případech došlo k závažným komplikacím. Ihned informujte svého lékaře, pokud máte
podezření na jakékoliv příznaky pásového oparu.

Máte-li pocit, že se u Vás RS zhoršuje nové příznaky, ihned se obraťte na svého lékaře, protože se může jednat o příznaky vzácné infekce
mozku zvané progresivní multifokální leukoencefalopatie může vést k těžkému zdravotnímu postižení nebo k úmrtí.

Vzácné, ale závažné onemocnění ledvin obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové, který se používá k léčbě
lupénky obvykle, máte pocit svalové slabosti nebo si přivodíte zlomeninu kosti, případně pociťujete jinou bolest,
co nejdříve se obraťte na svého lékaře, aby Vás podrobněji vyšetřil.

Děti a dospívající

Výše uvedená upozornění a opatření se vztahují také na děti. Přípravek Dimethyl fumarate Mylan lze
použít u dětí a dospívajících ve věku od 13 let. Nejsou dostupné žádné údaje u dětí ve věku do 10 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Dimethyl fumarate Mylan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalnebo které možná budete užívat, zejména:

- léky, které obsahují estery kyseliny fumarové - léky působící na imunitní systém včetně jiných léků používaných při léčbě RS, jako
fingolimod, natalizumab, teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab nebo kladribin či některých
běžně používaných léků k léčbě onkologických mitoxantron- léky působící na ledviny včetně některých antibiotik protizánětlivá léčiva koupená bez lékařského předpisu- Užívání přípravku Dimethyl fumarate Mylan s určitými typy vakcín vznik infekce, a proto je třeba takovému očkování zamezit. Lékař Vám poradí, zda mají být
podány jiné typy vakcín
Dimethyl fumarate Mylan s alkoholem

Užití většího množství do jedné hodiny od podání přípravku Dimethyl fumarate Mylan se nedoporučuje, protože alkohol může

mít vliv na účinek tohoto léku. To může způsobit zánět žaludku gastritidě náchylných.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství

Neužívejte přípravek Dimethyl fumarate Mylan, pokud jste těhotná, bez předchozí konzultace se svým
lékařem.

Kojení

Není známo, zda se léčivá látka přípravku Dimethyl fumarate Mylan vylučuje do lidského mateřského
mléka. Přípravek Dimethyl fumarate Mylan se nesmí užívat během kojení. Lékař Vám poradí, zda máte
kojení přerušit či přestat užívat přípravek Dimethyl fumarate Mylan. Je nutno zvážit přínosy kojení pro
dítě a přínosy léčby pro Vás.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Vliv přípravku Dimethyl fumarate Mylan na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje
není znám. Neočekává se, že by měl přípravek Dimethyl fumarate Mylan vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje.

Dimethyl fumarate Mylan obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Dimethyl fumarate Mylan užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Počáteční dávka

120 mg dvakrát denně.
Počáteční dávku užívejte prvních 7 dní, poté přejděte na obvyklou dávku.

Obvyklá dávka

240 mg dvakrát denně.

Přípravek Dimethyl fumarate Mylan se užívá perorálně
Každou tobolku spolkněte vcelku a zapijte vodou. Tobolku nedělte, nedrťte, nerozpouštějte, necucejte
ani nežvýkejte, protože to může zvýraznit některé nežádoucí účinky.

Užívejte přípravek Dimethyl fumarate Mylan s jídlem – to většinou pomáhá omezit některé velmi
časté nežádoucí účinky
Jestliže jste užil

Pokud jste užilnežádoucí účinky, které jsou podobné nežádoucím účinkům uvedeným v bodě 4 níže.

Jestliže jste zapomněl
Pokud jste zapomněl
Pokud uplynou alespoň 4 hodiny mezi jednotlivými dávkami, můžete si vzít vynechanou dávku. Jinak
počkejte do následující dávky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky
Přípravek Dimethyl fumarate Mylan může snižovat počty lymfocytů hladina bílých krvinek může zvýšit riziko infekce včetně vzácné mozkové infekce známé jako
progresivní multifokální leukoencefalopatie postižení nebo k úmrtí. PML se objevuje po 1 až 5 letech léčby. Proto musí Váš lékař pokračovat ve
sledování bílých krvinek během léčby a Vy musíte neustále sledovat jakékoli možné příznaky PML,
které jsou popsány níže. Riziko PML může být vyšší, pokud jste dříve užívalfunkci imunitního systému Vašeho těla.

Příznaky PML mohou být podobné jako relaps RS. Příznaky mohou zahrnovat novou nebo zhoršující se
slabost na jedné straně těla, nemotornost, změny vidění, myšlení nebo paměti, případně zmatenost či
změny osobnosti, nebo řečové či komunikační obtíže trvající déle než několik dní. Budete-li tedy v době
léčby přípravkem Dimethyl fumarate Mylan přesvědčenvšimnete jakýchkoliv nových příznaků, je velmi důležité, abyste se co nejdříve poradilalékařem. O své léčbě rovněž informujte svého partnera vyskytnout takové příznaky, které si sám
→ Pokud se u Vás projeví kterékoli z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Závažné alergické reakce

Frekvenci závažných alergických reakcí z dostupných údajů nelze určit
Zrudnutí v obličeji či po těle zrudnutí doprovázeno červenou vyrážkou nebo kopřivkou a pociťujete některé z následujících příznaků:

- otok v oblasti obličeje, rtů, úst nebo jazyka - sípání, obtíže s dýcháním nebo dušnost - závrať nebo ztrátu vědomí
může se jednat o závažnou alergickou reakci
→ Přestaňte užívat přípravek Dimethyl fumarate Mylan a ihned kontaktujte svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky

Vyskytují se u více než 1 z 10 osob:
- zrudnutí v obličeji či na těle, pocit tepla, horka, pálení nebo pocit svědění
- průjem
- pocit na zvracení - bolest břicha či křeče v břiše.

→ Užívání léku s jídlem pomáhá omezit nežádoucí účinky zmíněné výše.

Při užívání přípravku Dimethyl fumarate Mylan se běžně při testech moči objevují látky zvané ketony,
které si tělo přirozeně vytváří.

Promluvte si se svým lékařem o tom, jak zvládat tyto nežádoucí účinky. Lékař Vám případně sníží
dávku. Dávku nesnižujte, pokud Vám to nedoporučí lékař.

Časté nežádoucí účinky

Mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob:
- zánět střevní sliznice - zvracení
- zažívací potíže - zánět žaludeční sliznice - poruchy trávicího traktu
- pocity pálení
- návaly, pocity horka
- svědění pokožky - vyrážka
- růžové nebo červené skvrny na pokožce - vypadávání vlasů
Nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevním testu či testu moči

- nízký počet bílých krvinek v krvi znamená, že Vaše tělo je méně schopné se bránit infekci. Pokud máte závažnou infekci zápal plic- bílkoviny - zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi
Méně časté nežádoucí účinky

Mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 osob:
- alergické reakce - snížení počtu krevních destiček.

Není známo
- zánět jater a zvýšení hladin jaterních enzymů - pásový opar většinou na jedné straně horní části těla nebo v obličeji, a dalšími příznaky, jako je horečka
a slabost v raných fázích infekce, následované necitlivostí, svěděním nebo červenými skvrnami
a silnou bolestí,
- rýma.

Děti Výše uvedené nežádoucí účinky se vztahují také na děti a dospívající.
Některé nežádoucí účinky byly u dětí a dospívajících hlášeny častěji než u dospělých, např. bolest
hlavy, bolest břicha či křeče v břiše, zvracení, bolest v krku, kašel a bolestivá menstruace.


Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Dimethyl fumarate Mylan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP nebo
na lahvičce za Po otevření: 180 dnů..
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Dimethyl fumarate Mylan obsahuje

Léčivou látkou je dimethylis fumaras.
Dimethyl fumarate Mylan 120 mg: Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.
Dimethyl fumarate Mylan 240 mg: Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 240 mg.

Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, mastek, koloidní bezvodý
oxid křemičitý, magnesium-stearát, triethyl-citrát, kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-
methakrylátu 1:1, kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 disperze 30 %, želatina, oxid
titaničitý koncentrovaný roztok amoniaku a černý oxid železitý
Jak přípravek Dimethyl fumarate Mylan vypadá a co obsahuje toto balení

Dimethyl fumarate Mylan 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky jsou modrozelené a bílé
enterosolventní tvrdé tobolky s potiskem ‘MYLAN’ nad ‘DF-120’ obsahující bílé až téměř bílé
enterosolventní pelety a jsou dostupné v blistrech obsahujících 14 enterosolventních tvrdých tobolek, v
jednodávkových blistrech obsahujících 14 enterosolventních tvrdých tobolek a v plastových lahvičkách
obsahujících 14 nebo 60 enterosolventních tvrdých tobolek.

Dimethyl fumarate Mylan 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky jsou modrozelené enterosolventní tvrdé
tobolky s potiskem ‘MYLAN’ nad ‘DF-240’ obsahující bílé až téměř bílé enterosolventní pelety a jsou
dostupné v blistrech obsahujících 56 nebo 168 enterosolventních tvrdých tobolek, v jednodávkových
blistrech obsahujících 56 nebo 168 enterosolventních tvrdých tobolek a v plastových lahvičkách
obsahujících 56 nebo 168 enterosolventních tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

Výrobce

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories
35/36 Baldoyle Industrial Estate
Grange Road
Dublin 13
Irsko

Mylan Hungary Kft
Mylan utca Komárom, Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Benzstrasse 1, Bad Homburg
61352 Hesse
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: + 32
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288

България
Майлан ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel.: + 420 222 004 400

Magyarország
Viatris Healthcare Kft
Tel.: + 36 1 465 2100


Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32


Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800

Nederland
Mylan BV
Tel: +31 Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052

Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416 2418

España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U
Polska
Mylan Healthcare Sp. z.o.o.

Tel: + 34 900 102 712

Tel: + 48 22 546 64 00

France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75 00

Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 00

Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599

România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000

Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600

Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika
Vaitris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100

Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tel: + 39
Suomi/Finland
Viatris OY
Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80

United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.