Cymvigo

Farmakoterapeutická skupina: imunní séra a imunoglobuliny, specifické imunoglobuliny, ATC kód:
J06BB09.

Přípravek Cymvigo je imunoglobulinový přípravek z plazmy dárců s vysokým titrem protilátek proti
CMV. Ten je definován a vysoký titr vysoce aviditních protilátek proti CMV. Rovněž obsahuje IgG
protilátky proti jiným patogenům a zahrnuje velký počet normálních osob, které přispěly k souhrnům
plazmy, z níž byl přípravek odvozen. Má distribuci podtříd IgG proporčně blízkou třídám v přirozené
lidské plazmě.

Mechanismus účinku
Přípravek Cymvigo je CMV specifickým polyklonálním imunoglobulinovým přípravkem, který se
váže na povrchové antigeny CMV, čímž se neutralizuje potenciál CMV pronikat do hostitelských
buněk a představuje částice CMV pro fagocytózu. Protilátky proti přípravku Cymvigo také modulují
imunitní buňky (dendritické buňky, monocyty, B a T buňky) a interagují s nimi, kdy vytváří pozitivní
imunologickou rovnováhu navíc k virostatické inhibici replikace CMV.

Farmakodynamické účinky
Primárním mechanismem účinku přípravku Cymvigo je vázání cirkulujícího viru. Tyto CMV
specifické protilátky blokují infekci odlišných typů buněk včetně všech genotypů CMV a variant virů,
které jsou rezistentní vůči virostatikům. Přípravek Cymvigo může navíc aktivovat CMV reaktivní
imunitní buňky pro dlouhodobé CMV specifické imunitní odpovědi. Má rovněž další imunomodulační
vlastnosti nezávislé na CMV, které byly spojeny s poklesem odmítnutí orgánů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost CMVIG byla zkoumána v různých nastaveních včetně pacientů, kteří obdrželi
transplantáty solidních orgánových a kmenových buněk. Při transplantaci ledvin CMVIG snížil
incidenci infekce CMV z 41,7 % (kontrolní skupina) na 21,1 % (skupina s přípravkem Biotest
CMVIG). Další příklady zahrnují transplantaci plic, kde incidence onemocnění CMV byla omezena ze
43,3 % (kontrolní skupina) na 13,2 % (skupina s přípravkem Biotest CMVIG), a transplantaci kostní
dřeně, kde incidence intersticiální pneumonitidy byla snížena z 26,1 % na 3,8 %.

Transplantace ledvin
Prospektivní, randomizovaná kontrolovaná studie hodnotila účinnost hyperimunoglobulinové
prevence pro CMV infekci u pacientů s transplantovanými ledvinami. Do studie bylo zařazeno
74 pacientů, kteří dostali poprvé kadaverózní ledvinu. Průměrná doba následného sledování byla

45 měsíců. Pacienti podstoupili imunosupresivní režim zahrnující methylprednisolon a cyklosporin A.
V léčebné skupině dostalo 38 pacientů dávku 2 ml/kg přípravku Biotest CMVIG i.v. těsně před
transplantací a poté 1., 2., 4., 18., 32., 46., 60., 74. a 88. den po transplantaci. Kontrolní skupina
zahrnovala 36 pacientů, kteří přípravek Biotest CMVIG nedostávali. V léčebné skupině mělo CMV
infekci celkem 8/38 pacientů (21,1 %) a 5/38 pacientů (13,2 %) dostalo CMV onemocnění, zatímco v
kontrolní skupině mělo CMV infekci celkem 15/36 pacientů (41,7 %) a 6/36 pacientů (16,7 %) dostalo
CMV onemocnění.

Pediatrická populace
Retrospektivní studie hodnotila účinnost a bezpečnost acykloviru plus prevenci přípravku Biotest
CMVIG a časnou terapii gancyklovirem u pediatrických pacientů s transplantací ledvin s vysokým
nebezpečím CMV (79 pacientů v průměrném věku 14,1 ± 4,9 roku, rozsah 2,5–20). Minimální doba
následného sledování byla 12 měsíců. Imunosupresivní režim zahrnoval cyklosporin A a steroidy s
přídavkem azathioprinu u 4 pacientů, kteří obdrželi ledvinu od žijícího dárce. Epizody akutního
odmítnutí byly léčeny pulzním podáním i.v. methylprednisolonu. 39 R- pacienti dostávali 150 mg/kg
přípravku Biotest CMVIG první den po operaci, 100 mg/kg 15. a 30. den a 50 mg/kg 45. 60. a 120 den
po transplantaci a perorálně acyklovir. 40 R+ pacienti dostávali pouze perorálně acyklovir ve stejné
dávce jako R- pacienti. Za přítomnosti CMV infekce byl podáván gancyklovir i.v. 10 mg/kg tělesné
hmotnosti nejméně 2 týdny nebo dokud nebylo dosaženo negativní antigenemie. V R- skupině
dostávající léčbu přípravkem Biotest CMVIG se CMV infekce objevila u 33 CMV séronegativních
příjemců (R-), kteří dostali štěp od CMV séropozitivního dárce (D+) 18 (54,5 %), a u 6 CMV
séronegativních příjemců (R-), kteří dostali štěp od CMV negativního dárce, se infekce nevyskytla. V
R+ skupině dostávající pouze acyklovir se CMV infekce objevila u 28 CMV R+, kteří dostali štěp od
11 (39,3 %) CMV D+, a z 12 R+, kteří dostali štěp od CMV D-, se infekce CMV vyskytla u jednoho
(8,3 %).

Transplantace srdce
Otevřená, komparativní, retrospektivní studie zkoumala kombinovanou prevenci přípravku Biotest
CMVIG plus gancyklovirus v porovnání s přípravkem Biotest CMVIG samotným u 207 vysoce
rizikových dospělých příjemců srdečního transplantátu (průměrný věk 52,2 roku), kteří obdrželi
aloštěp od séropozitivních dárců (D+/R-). Jako indukční terapii obdrželi všichni pacienti polyklonální
králičí antithymocytární globulin. Cyklosporin A, azathioprin a prednison byly použity jako udržovací
imunosupresivní terapie. Akutní epizody odmítnutí aloštěpu byly léčeny denní bolusem prednisonu po
po sobě jdoucí dny. Ve skupině A dostávalo 96 pacientů přípravek Biotest CMVIG samotný a ve
skupině B 111 pacientů dostávalo přípravek Biotest CMVIG s gancyklovirem. Přípravek Biotest
CMVIG 100 mg/kg byl podáván i.v. před transplantací a 1., 7., 14., 21. a 28. den po operaci. Pacienti
s CMV onemocněním byli léčeni gancyklovirem 21 dnů v kombinaci se snížením imunosupresivní
terapie. V týdenních intervalech byl podáván přídatný přípravek Biotest CMVIG. Ve skupině A mělo
53,1 % CMV infekci a 32,3 % (31/96 pacientů) mělo CMV onemocnění. Ve skupině B mělo 65,8 %
CMV infekci a 11,7 % (13/111 pacientů) mělo CMV onemocnění. Ve skupině A se vyskytla čtyři
úmrtí spojená s CMV; 3 pacienti zemřeli kvůli těžké CMV sepsi a 1 pacient zemřel na CMV
encefalitidu. Ve skupině B se nevyskytla žádná úmrtí spojená s CMV, což je odrazem statisticky
významného prospěchu kombinace přípravku Biotest CMVIG a gancykloviru (p = 0,0326).

Otevřená studie na jednom centru zkoumala pasivní imunizaci proti CMV u dospělých příjemců
aloštěpu (146 pacientů, kteří podstoupili transplantaci srdce v letech 1984 a 1991 s mediánem věku
47 let). Období následné kontroly trvalo od 13 do 73 měsíců (medián 43 měsíců). Udržovací
imunosuprese obsahovala cyklosporin A a prednison. K tomuto režimu byl přidá azathioprin u
11 pacientů kvůli rekurentnímu odmítnutí během prvního roku. V léčebné skupině dostávalo
65 pacientů s CMV (R-) 150 mg/kg přípravku Biotest CMVIG během operace a 100 mg/kg přípravku
Biotest CMVIG 2., 7., 14., 28., 42., 56. a 72 dnů po transplantaci, zatímco kontrolní skupinu tvořilo
81 pacientů s CMV (R+), kteří nepodstoupili prevenci CMV. V léčebné skupině 21/65 (R-) pacientů
(32,3 %) mělo CMV infekci a 11/65 (R-) pacientů (16,9 %) mělo onemocnění CMV. V kontrolní
skupině 40/81 (R+) pacientů (49,4 %) mělo CMV infekci a 10/81 (R+) pacientů (12,3 %) mělo
onemocnění CMV.


Transplantace plic
Byla analyzována otevřená studie na jednom centru zkoumala CMV imunoglobulin pro prevenci a
léčbu CMV infekce (156 dospělých pacientů, kteří obdrželi plicní transplantát v letech 2007 až 2011 s
průměrným věkem 52 let (rozsah 17–67 let)). Medián trvání následného sledování byla 19,2 měsíců.
Všichni pacienti absolvovali indukci basiliximabem a trojitou imunosupresi (takrolimus, mofetil-
mykofenolát, methyprednisolon následovaný prednisolonem). U všech ohrožených pacientů (D+/R-
nebo R+) bylo během prvního týdne po transplantaci iniciováno podáni gancykloviru i.v. V léčebné
skupině odstávalo 23 D+/R- pacientů 2 ml/kg přípravku Biotest CMVIG 1., 4., 8., 15. a 30. den po
transplantaci, poté měsíčně další rok a valgancyklovirus po 6 měsíců. V kontrolní skupině dostávalo
133 R+ pacientů vagancyklovir po 3 měsíce. V léčebné skupině mělo CMV infekci 14/23 (D+/ R-)
(61 %) a 4/23 (D+/R-) pacientů (17,4 %) dostalo CMV onemocnění, zatímco v kontrolní skupině mělo
CMV infekci 46/133 (R+) pacientů (35 %) a 6/133 (R+) pacientů (4 %) dostalo CMV onemocnění.
Mortalita dosáhla 4/23 (D+R-) pacientů (17,4 %) v léčebné skupině a 40/133 (R+) pacientů (30 %) v
kontrolní skupině.

Komparativní, retrospektivní studie zkoumala kombinovanou prevenci proti CMV po transplantaci
plic u 68 dospělých pacientů po transplantaci plic (průměrný věk 55,8 roků v léčebné skupině a
49.2 roků v kontrolní skupině) s CMV séropozitivním aloštěpem. Medián následné kontroly bylo
16,5 měsíce v kontrolní skupině (5,3 až 69,5 měsíce) a 23,8 měsíce ve studijní skupině (11,9 až
35 měsíců). V kontrolní skupině dostávalo 30 pacientů (transplantace v letech 1994 až 2000)
gancyklovirus samotný během prvních 3 měsíců po operaci, v léčebné skupině dostávalo 38 pacientů
(transplantace v letech 2000 až 2004) přídatnou léčbu 1 ml/kg přípravku Biotest CMVIG v 7 dávkách
během prvního měsíce po transplantaci.

Tabulka 1: výsledky studie
Léčebná skupina
(gancyklovir +
přípravek Biotest
CMVIG) (n = 38)
Kontrolní skupina
(gancyklovir
samotný) (n = 30)
1leté přežití 81,6 % 63,3 %
3leté přežití 71,5 % 40 %
rok bez reaktivace nebo de novo infekce CMV 71,5 % 51,1 %
rok bez reaktivace nebo de novo infekce CMV 66,4 % 30 %
Vznik CMV nemoci během kontrolního sledování 13,2 % 43,3 %
Vznik CMV pneumonitidy 13,2 % 33,3 %
Výskyt CMV syndromu 0 % 10 %
rok bez syndromu bronchiolitis obliterans (BOS) 91,0 % 69,7 %
roky bez BOS 82 % 54,3 %
Úmrtí spojené s CMV 0 % 16,7 %

Transplantace kostní dřeně (BMT)
Randomizovaná komparativní studie hodnotila použití intravenózního hyperimunoglobulinu při
prevenci infekce CMV u 49 dospělých pacientů s leukémií, kteří obdrželi allogenní BMT od HLA
odpovídajících sourozenců (průměrný věk 22 (přípravek Biotest CMVIG) a 22,5 roků (kontrola)).
Doba kontrolního sledování byla 110 dnů. Všichni pacienti podstoupili ošetření cyklofosfamidem a
celkové ozáření těla. V léčebné skupině 26 pacientů dostalo přípravek Biotest CMVIG 1 ml/kg, v
kontrolní skupině 23 pacientů dostávalo 2 ml/kg normální imunoglobulin -7. den a v 13., 33., 73. a
93. den po BMT. Během prvních 110 dnů po BMT se u 1/26 pacientů (4 %) objevila intersticiální
pneumonitida spojená s CMV v léčebné skupině, zatímco v kontrolní skupině to bylo 6/23 pacientů
(26 %). U dvou pacientů ve skupině léčené přípravkem Biotest CMVIG se objevila intersticiální
pneumonitida spojená s CMV po zastavení léčby (143. a 153. den).


Otevřená nekomparativní studie zkoumala snížení CMV onemocnění prevencí pomocí CMV
hyperimunoglobulinu plus perorálního acykloviru u 93 dospělých příjemců BMT (medián věku 22 let,
věkový interval 1–49 roků). Akutní GVHD bylo hlášeno u 43 (48,3 %) pacientů (stupeň < II), (20,2 %) (stupeň II) a 28 (34,3 %) (stupeň III–IV). Ve schématu rozděleném na frakce bylo použito
celkové ozáření těla v -3. až -1. den. Přípravek Biotest CMVIG 100 mg/kg byl podáván dvakrát před
BMT a pak každý třetí týden do 100. dne po BMT. U 11/93 pacientů (11,8 %) se prokázala CMV
infekce a u 6 z těchto pacientů se objevila CMV infekce v době, kdy absolvovali prevenci CMV
hyperimunoglobulinem a u 5 pacientů došlo k reaktivaci viru poté, co bylo zastaveno podávání
přípravku Biotest CMVIG. Mezi pacienty trpícími těžkým GVHD 10/38 pacientů (26,2 %)
zaznamenalo CMV infekci, naproti k tomu došlo pouze u 1/55 pacientů (1,8 %), kteří trpěli mírnou
GVHD.

Výsledky metaanalýz
Metaanalýzy údajů z literatury o klinické účinnosti byly provedeny s cílem analyzovat všechna
zveřejněná data pro přípravek Biotest CMVIG ve schválené indikaci prevence nezávisle na designu
jejich studie. Míra infekce CMV byla stanovena jako analyzovaný parametr pro primární cílový
parametr. Jedna metaanalýza pokrývá všechny studie bez ohledu na typ transplantace a druhá pokrývá
pouze transplantace solidních orgánů (transplantace kostní dřeně / leukémie nejsou zahrnuty),
výsledky viz tabulka 2.

Tabulka 2: výsledky metaanalýz:
Přípravek Biotest CMVIG
n/N
%
95 % Clopperův-Pearsonův CI
Kontrolní skupina
n/N
%
95 % Clopperův-Pearsonův CI
Metaanalýza
(všechny indikace)
37,1 %
34,3 % – 40,0 %
44,9 %
41,0 % – 48,9 %
2stranný chí-square test: p hodnota = 0,Metaanalýza
(transplantace
ledvin, srdce a plic)
40,2 %
37,1 % – 43,4 %
46,9 %
42,9 % – 51,0 %
2stranný chí-square test: p hodnota = 0,
V obou analýzách bylo pozorováno významné snížení infekce CMV u pacientů léčených přípravkem
Biotest CMVIG. U všech indikací byla míra infekce CMV snížena ze 44,9 % u pacientů v kontrolní
skupině na 37,1 % pacientů ve skupině s přípravkem Biotest CMVIG (p = 0,001). Z hlediska pouze
transplantací ledvin, srdce a plic bylo snížení od 46,9 % do 40,2 % všech pacientů (p = 0,009).