Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Simebetes 50 mg/850 mg potahované tablety
Simebetes 50 mg/1000 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu a 850 mg
metformin-hydrochloridu.
Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu a 1 mg metformin-hydrochloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bikonvexní, růžové potahované tablety ve tvaru tobolky, hladké na obou stranách, o rozměrech
přibližně 20,2 x 9,9 mm.
Bikonvexní, červené potahované tablety ve tvaru tobolky, hladké na obou stranách, o rozměrech
přibližně 21,4 x 10,5 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2:

Sitagliptin/metformin je určen jako doplněk k dietním opatřením a cvičení s cílem zlepšit úpravu
glykemie u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již kombinací
sitagliptinu a metforminu léčeni.

Sitagliptin/metformin je určen ke kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. trojkombinační léčbě)
jako doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem
kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátů sulfonylmočoviny.

Sitagliptin/metformin je určen k trojkombinační léčbě s agonistou receptoru aktivovaného
peroxizomovým proliferátorem gama (PPAR) (např. thiazolidindionem) jako doplněk k dietním
opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při
podávání maximální tolerované dávky metforminu a agonisty PPAR.

Sitagliptin/metformin je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (tj. trojkombinační
léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů, pokud
stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu glykemie.


4.2 Dávkování a způsob podani

Dávkování
Dávkování antidiabetické léčby kombinací sitagliptin/metformin je nutno individualizovat na základě
pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž se nesmí překročit maximální
doporučená denní dávka 100 mg sitagliptinu.

Dospělí s normalni funkci ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální
tolerované dávky metforminu v monoterapii
U pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání samotného
metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně
(celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

Pacienti přecházející ze souběžné léčby sitagliptinem a metforminem
U pacientů přecházejících ze souběžné léčby sitagliptinem a metforminem musí být léčba tímto
přípravkem zahájena již užívanou dávkou sitagliptinu a metforminu.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu sulfonylmočoviny
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a
dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se kombinace sitagliptin/metformin užívá
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, může být nutné dávku derivátu sulfonylmočoviny snížit,
aby se snížilo riziko vzniku hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPARγ
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a
dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a
dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se sitagliptin/metformin užívá v kombinaci
s inzulinem, může být ke snížení rizika hypoglykemie potřebná nižší dávka inzulinu (viz bod 4.4).

K dosažení různých dávek metforminu je přípravek Simebetes k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu
a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1000 mg hydrochloridu metforminu.

Všichni pacienti musí nadále dodržovat svá doporučená dietní opatření s odpovídajícím rozložením
příjmu sacharidů během dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Není potřeba upravovat dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární
filtrace [GFR] ≥ 60 ml/min). Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby
přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem
další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji,
např. každých 3 - 6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2-3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Simebetes, je třeba použít jednotlivé složky namísto
fixní kombinace dávky.


GFR ml/min Metformin Sitagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce
ledvin může být zváženo snížení
dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
45-59 Maximální denní dávka je 2000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg.
< 30 Metformin je kontraindikován. Maximální denní dávka je 25 mg.

Porucha funkce jater
Sitagliptin/metformin nesmí užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Starší pacienti
Jelikož se metformin a sitagliptin vylučují ledvinami, musí se sitagliptin/metformin používat
s rostoucím věkem opatrněji. Monitorování renálních funkcí je nezbytné k usnadnění prevence
laktátové acidózy související s metforminem, zejména u starších pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace
Sitagliptin/metformin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu
nedostatečné účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Sitagliptin/metformin nebyl hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Sitagliptin/metformin se má podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily
gastrointestinální nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Sitagliptin/metformin je kontraindikován u pacientů s:

- hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8)
- jakýmkoli typem akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická
ketoacidóza)
- diabetickým prekómatem
- závažným renálním selháním (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
- akutními stavy, které mohou narušit renální funkce, jako je
- dehydratace
- těžká infekce
- šok
- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)
- akutním nebo chronickým onemocněním, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:
- srdeční nebo respirační selhání
- čerstvý infarkt myokardu
- šok
- poškozením jater
- akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem
- u kojících pacientek.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Sitagliptin/metformin se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu a nesmí se užívat k léčbě
diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno
poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžká bolest břicha. Po
vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně
byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí sitagliptin/metformin a další potenciálně podezřelé
léčivé přípravky vysadit. Pokud je akutní pankreatitida potvrzena, sitagliptin/metformin nesmí být
znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce. Tím se pak zvyšuje riziko laktátové
acidózy.

V případě dehydratace (závažné zvracení, průjem, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontaktovat zdravotnického pracovníka.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další
rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience,
nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění, jakékoli stavy související
s hypoxií a souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body
4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií,
následovaných kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a
vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a
poměr laktát/pyruvát.

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech (viz bod 4.2). Sitagliptin/metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a
má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Hypoglykemie
Pacienti léčení kombinací sitagliptin/metformin v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo
inzulinem mohou být ohroženi hypoglykemií. Snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu
může tedy být nezbytné.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy, včetně Stevens-
Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby
sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě podezření na
hypersenzitivní reakci je nutno sitagliptin/metformin vysadit, vyhodnotit další potenciální příčiny
příhody a nasadit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4, včetně sitagliptinu, hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, užívání sitagliptinu/metforminu má být
ukončeno.

Chirurgický zákrok
Podávání sitagliptinu/metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo
epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení
perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je
stabilní.

Podání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.
Sitagliptin/metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho
podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla
znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.5).

Změna klinického stavu pacientů s doposud kompenzovaným diabetem typu Pacient s diabetem typu 2, dosud dobře kompenzovaným při podávání sitagliptinu/metforminu,
u kterého se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinická nemoc (zvláště vágní a špatně
definovaná nemoc), má být ihned vyšetřen na známky ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření
má zahrnovat vyšetření hladin sérových elektrolytů a ketonů, krevní glukózy, a pokud je to indikováno,
pH krve, hladin laktátu, pyruvátu a metforminu. Pokud se vyvine acidóza v jakékoli formě, musí být
léčba ihned vysazena a musí být přijata další vhodná nápravná opatření.

Simebetes obsahuje sodík:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání opakovaných dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu (1000 mg
dvakrát denně) pacientům s diabetem typu 2 významnou měrou neovlivnilo farmakokinetiku
sitagliptinu ani metforminu.

Farmakokinetické studie lékových interakcí se sitagliptinem/metforminem v kombinaci nebyly
provedeny; takovéto studie však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a
metforminem.

Souběžné použití se nedoporučuje:

Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění
nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Sitagliptin/metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho
podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla
znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.4)

Kombinace vyžadující opatrnost při užití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální
funkce.

Současné používání léků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními
systémy, které se podílí na renální eliminaci metforminu (např. transportér organických kationtů [OCT2] / inhibitory vícelékové a toxické extruze [MATE] jako ranolazin, vandetanib, dolutegravir a
cimetidin), může zvyšovat systémovou expozici metforminu a riziko laktátové acidózy. Zvažte
přínosy a rizika současného používání. Při současném podávání těchto přípravků je nutno zvážit
pečlivé monitorování glykemie, úpravu dávky v doporučeném dávkovém rozmezí a změnu léčby
diabetu.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vlastní
hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, přičemž monitorování krevní glukózy
musí být prováděno častěji, zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. V případě
potřeby musí být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým
přípravkem a po jeho vysazení upravena.

ACE inhibitory mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. V případě potřeby musí být dávka
antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení
upravena.

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Dále popsané in vitro a klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při
současném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že primární odpovědnost enzymů za omezený metabolismus sitagliptinu má
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty
CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu při těžké poruše funkce ledvin nebo při terminálním stádiu onemocnění ledvin
(ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol,
ritonavir, klaritromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin nebo ESRD. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 při poruše funkce ledvin nebyly
v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem p-glykoproteinu a transportéru
organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Souběžné
podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je silným inhibitorem
P-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky
sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně
o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly
považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se
ani u jiných inhibitorů P-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Vliv sitagliptinu na jiná léčiva
Digoxin: Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Žádná úprava dávky
digoxinu se nedoporučuje. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu musí být sledováni v případě, že
se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorální antikoncepce, čímž byly in vivo podány důkazy
nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Omezené množství údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno se
zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé
účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz také bod
5.3).

Sitagliptin/metformin se během těhotenství nemá užívat. Pokud pacientka plánuje otěhotnět nebo
pokud otěhotní, léčba má být co nejdříve ukončena a pacientka převedena na léčbu inzulinem.

Kojení
S kombinací léčivých látek tohoto léčivého přípravku nebyly na laktujících zvířatech provedeny
žádné studie. Ve studiích provedených s jednotlivými léčivými látkami byly jak sitagliptin, tak
metformin vylučovány do mléka laktujících potkanů. Metformin je vylučován v malém množství do
lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Sitagliptin/metformin
proto kojící ženy nesmí užívat (viz bod 4.3).

Fertilita
Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či ženskou
fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sitagliptin/metformin nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo používání strojů je však nutno vzít na vědomí, že
u sitagliptinu byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie při užívání sitagliptinu/metforminu
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem.


4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
S kombinací sitagliptin/metformin ve formě tablet nebyla provedena žádná terapeutická klinická
hodnocení, bioekvivalence kombinace sitagliptin/metformin ve formě tablet se současně podávaným
sitagliptinem a metforminem však byla prokázána (viz bod 5.2).
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí.
V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (13,8 %) a inzulinem (10,9 %) byla hlášena hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny za použití terminologie MedDRA podle třídy orgánových
systémů a absolutní četnosti (Tabulka 1). Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických
studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku

Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí *,†

Není známo


Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
somnolence Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Není známo

Gastrointestinální poruchy
průjem Méně časté
nauzea Časté
flatulence Časté
zácpa Méně časté
bolest v horní části břicha Méně časté
zvracení Časté
akutní pankreatitida*,†,‡ Není známo
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Není známo
vyrážka*,† Není známo
urtikarie*,† Není známo
kožní vaskulitida*,† Není známo
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,† Není známo
bulózní pemfigoid* Není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

artralgie* Není známo
myalgie* Není známo
bolest končetin* Není známo
bolest zad* Není známo
artropatie* Není známo

Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Není známo
akutní selhání ledvin* Není známo
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
a metforminu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem a
metforminem samotným. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem) a bolest hlavy a sucho
v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin
Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem byly
hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykemie, zácpa a závrať.

U těchto pacientů zahrnovaly nežádoucí příhody, bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivým
přípravkem a vyskytující se alespoň u 5 % pacientů, infekce horních cest dýchacích a
nazofaryngitidu. Kromě toho byla s četností méně časté hlášena osteoartritida a bolest končetin
(o > 0,5 % vyšší pacientů užívajících sitagliptin, než v kontrolní skupině).

Metformin
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly velmi často hlášeny gastrointestinální
symptomy. Gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti
k jídlu se objevují častěji v průběhu zahájení terapie a ve většině případů spontánně vymizí. Další
nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou pachuť (časté), laktátovou acidózu,
poruchy funkce jater, hepatitidu, urtikarii, erytém a pruritus (velmi vzácné). Dlouhodobá léčba
metforminem byla spojována se snížením absorpce vitamínu B12, což může velmi vzácně vést
v klinicky signifikantní nedostatek vitamínu B12 (např. megaloblastickou anemii).

Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v EU v Souhrnech údajů o přípravku
pro metformin.

Pediatrická populace
V klinických studiích se sitagliptin/metforminem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem
2. typu ve věku od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků obecně srovnatelný s profilem
pozorovaným u dospělých. U pediatrických pacientů s nebo bez základní léčby inzulinem byl
sitagliptin spojován se zvýšeným rizikem hypoglykémie.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na
standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných
nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali
inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se
sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali
inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů
se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy potvrzených
posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
10

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky
až 800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální
zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou
z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu
v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za den podávaných
po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

Velké předávkování metforminem (nebo koexistující rizika laktátové acidózy) může vést k laktátové
acidóze, což je akutní stav, který musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění
laktátu a metforminu hemodialýzou.

V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 %
dávky. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší dialýze. Není známo, zda lze
sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik
ATC kód: A10BD
Sitagliptin/metformin kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: sitagliptin, což je inhibitor
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochloridu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Sitagliptin je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která působí
prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje hladiny
dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na
glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP).
Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové
homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP
syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu
z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy
v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je
účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a
farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny nebo
meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (PPARγ),
inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního i celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

11
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukózy v plazmě
na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo
FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná
jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila.
Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk
pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii, s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem, poskytl
sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem
podobná. V této studii byla incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem
nebo placebem podobná.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1000 mg
dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických
parametrů.
Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles
u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo ve
srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených
skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci
s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů.
U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému
přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1500 mg). U pacientů, užívajících premixovaný
inzulin, byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů, užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící), byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
12
sitagliptinem a metforminem*


Studie

Střední
hodnota
výchozí
hodnoty
HbA1c
(%)
Střední změna
HbA1c (%)ve
srovnání s výchozí
hodnotou
Střední změna
hodnotyHbA1c (%),
upravená podle placeba
(95% interval
spolehlivosti)

Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminemII
(N = 453)

8,
-0,7† -0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou
denně přidaný ke
stávající léčbě
glimepiridem +
metforminemII
(N = 115)


8,
-0,6†

-0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminem¶
(N = 152)

8,
-1,2†

-0,7†,‡
(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
inzulinem +
metforminemII
(N = 223)

8,
-0,7§

-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně)II:
sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg
(N = 183)


8,
-1,4†

-1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně)II:
sitagliptin 50 mg +
metformin 1000 mg
(N = 178)
8,8 -1,9† -2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců, upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí
hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
II HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců, upravená podle používání inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs.
nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.
V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při
podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota
změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně
7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací
skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku
glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného
účinku ukončilo více pacientů, než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou
13
(-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván
glipizid (+1,1 kg). V této studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je
marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence
hypoglykemie byla ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené
glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem
vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného
k inzulinu glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace
inzulinové terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a
základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku
inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno, získaných z vyšetření krve odebrané z prstu.
U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den
u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c
u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 %
u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval
spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených
sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající
placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn
žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci
glukózy na periferii
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu.
Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy
(GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů
intenzivní úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou
léčených metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené
metforminem (29,8 příhod/1000 paciento-roků) proti skupině léčené pouze dietou
(43,3 příhod/1000 paciento-roků, p = 0,0023) a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii: 40,1 příhod/1000 paciento-roků,
p=0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem:
metformin 7,5 příhod/1000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1000 paciento-
roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou: 20,6 příhod/1 000 paciento-
roků, p = 0,011 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo
14
inzulinem v monoterapii: 18,9 příhod/1000 paciento-roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin: 11 příhod/paciento-roků, dieta samotná: 18 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,01.

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14671 pacientů
s HbA1c mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům
byl podáván sitagliptin (7332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud
počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7339 pacientů)
navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové
faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace
zařazená do studie zahrnovala 2004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3324 pacientů s poruchou
funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního
složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání
(Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo




Hazard
Ratio (95%
CI)





p-
hodnot
a†





N (%)

Inciden
ce na
pacient
o-
roků*





N (%)

Inciden
ce na
pacient
o-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)




(11,4)




4,



(11,6)




4,0,98 (0,89–1,08) <0,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda)



(10,2)



3,


(10,2)



3,


0,99 (0,1,10)



<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

(4,1)

1,
(4,3)

1,
0,95 (0,1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
(2,4)
0,8 (2,5)
0,9 0,97 (0,1,19)
0,15
Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris

(1,6)

0,
(1,8)

0,
0,90 (0,1,16)

0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
(3,1)
1,1 (3,1)
1,1 1,00 (0,1,20)
0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 x (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice
na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky
studií provedených s kombinací sitagliptin/metformin u všech podsouborů pediatrické populace
s diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let
s diabetem 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem
nebo bez něj byla hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného
jako sitagliptin + metformin nebo sitagliptin + metformin v lékové formě s prodlouženým
uvolňováním (XR)) bylo srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po
20 týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání
s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po
54 týdnech pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu
+ metforminu XR v porovnání s metforminem. Proto sitagliptin/metformin nemá být používán
u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně
informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sitagliptin/metformin
Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že kombinace sitagliptin/metformin
hydrochlorid ve formě tablet je bioekvivalentní současnému podávání sitagliptinu a metformin-
hydrochloridu v podobě jednotlivých tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek sitagliptinu a
metforminu.

Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání,
střední hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní
biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného
jídla a sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu s jídlem nebo bez
něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla
prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji než
hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100 mg intravenózní dávce
sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně
16
vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace představuje
méně důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 % sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] se přibližně 16 % radioaktivity
vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest
metabolitů, přičemž se nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-
v plazmě.
Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus
sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně
350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3, hOAT-3),
který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu
sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž substrátem p-glykoproteinu, který se může
podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-
glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů
OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických
koncentracích neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo P-
glykoproteinem (až do 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace
digoxinu malý vliv, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve
srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu
přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a
přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min).
Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není
nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Sitagliptin se v menší míře
odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3- až 4hodinové hemodialýzy zahájené
17
hodiny po podání dávky).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) není nutno dávku
sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9) nejsou k dispozici
žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se,
že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I
a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími
jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu,
přibližně o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednotlivá dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100 mg dávku. U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly
provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je Tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety
o obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po perorální dávce
dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že
farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných
intervalech je plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin, a tyto
koncentrace jsou většinou nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly
maximální plazmatické hladiny (Cmax) 5 μg/ml, ani při podávání maximálních dávek.

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo
pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času do
dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů.
Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se dosahuje
přibližně ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý kompartment distribuce.
Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a 276 l.

Biotransformace
Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační poločas
přibližně 6,5 hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně ke clearance
18
kreatininu, a tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke zvýšeným koncentracím
metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Simebetes nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací
metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorována žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován
žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích
odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice
metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem.
Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší než
je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající 19násobku
expozice u člověka. Ve 14týdenní studii byl u potkanů pozorován abnormální vývoj řezáků při
expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky
v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenými ústy,
slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů
při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové
expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření
i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
expozici 6krát vyšší, než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velké míře
bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (high safety margin, 19násobek hodnoty bez zjištěného účinku)
nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly
v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici
29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než 29krát
vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní
rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje
ve značném množství do mléka laktujících potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin
Předklinické údaje pro metformin na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

19
6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa
povidon
natrium-lauryl-sulfát
natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety
poly(vinylalkohol) (E1203)
makrogol (E1521)
mastek (E553b)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba požitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVdC-Al blistr. Balení obsahující 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 180 nebo 196 potahovaných
tablet, vícečetné balení obsahující 196 (2 balení po 98) a 168 (2 balení po 84) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)
Van-der-Smissen-Strasse 22767 Hamburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Simebetes 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/443/21-C
Simebetes 50 mg/1000 mg potahované tablety: 18/444/21-C


20

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 5. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 5.