Spiriva respimat

a) Všeobecný úvod

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve
formě roztoku k inhalaci prostřednictvím inhalátoru Respimat. Přibližně 40% inhalované dávky se
ukládá v cílovém orgánu, tj. v plicích, zbývající množství v gastrointestinálním traktu. Některé z níže
uvedených farmakokinetických údajů byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené
dávky léčebné.

b) Všeobecné vlastnosti léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce: Údaje o vylučování močí naznačují, že po inhalaci mladými zdravými dobrovolníky
dosáhne systémové cirkulace přibližně 33% inhalované dávky. Perorální roztoky tiotropium-bromidu
mají absolutní biologickou dostupnost 2-3%. Neočekává se ovlivnění vstřebávání této kvartérní
amoniové sloučeniny potravou.
Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly zaznamenány 5-7 minut po inhalaci.
Za rovnovážného stavu byly dosaženy vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN
10,5 pg/ml a rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Minimální plazmatické koncentrace
v rovnovážném stavu činily 1,60 pg/ml.
Vrcholové plazmatické koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 5,15 pg/ml bylo dosaženo 5 minut
po podání stejné dávky pacientům s astmatem.
Systémová expozice tiotropia po inhalaci inhalátorem Respimat byla podobná expozici tiotropia
inhalovaného pomocí inhalátoru HandiHaler.

Distribuce: Léčivo je ze 72% vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg.
Lokální koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším
koncentracím v plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium neproniká ve významném množství
přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74%
nezměněné sloučeniny po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester
tiotropium-bromid je neenzymaticky štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu
(dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové receptory nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (20% dávky
po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a
následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.
In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory
CYP 2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do
metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i
v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace: Efektivní poločas tiotropia nastává u zdravých dobrovolníků a pacientů s CHOPN mezi
27-45 hodinami po inhalaci. Efektivní poločas byl u pacientů s astmatem 34 hodin. Celková clearance
po intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně podané
tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání roztoku
pacientům s CHOPN činí vylučování močí v rovnovážném stavu 18,6 % (0,93 μg) dávky, zbytek
představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Po inhalačním podání roztoku
zdravým dobrovolníkům činí vylučování močí 20,1 – 29,4 % dávky, zbytek představuje zejména
nevstřebaný lék ze střeva vylučovaný stolicí. U pacientů s astmatem se 11,9 % (0,595 μg) dávky
vylučuje v nezměněné formě močí po dobu 24 hodin po podání dávky za rovnovážného stavu. Renální
clearance tiotropia překračuje clearanci kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči.
Při dlouhodobém inhalačním podávání jednou denně u pacientů s CHOPN bylo dosaženo
farmakokinetického rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další kumulace.

Linearita/nelinearita: Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku
nezávislou na lékové formě.

c) Vlastnosti léku při podávání zvláštním skupinám pacientů

Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk
spojený s poklesem renální clearance tiotropia (z 347 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let na
275 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení
AUC0-6,ss nebo hodnot Cmax,ss. Nebylo zjištěno, že by se expozice vůči tiotropiu měnila s věkem
astmatických pacientů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů
s CHOPN v rovnovážném stavu měla mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR
50-80 ml/min) za následek lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8 – 30 % vyšší) a podobně byla
ovlivněna i hodnota Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).
U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
 50 ml/min) vedlo intravenózní podání jedné dávky tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice
(82% nárůst AUC0-4h a 52% nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, což bylo
potvrzeno plazmatickými koncentracemi po inhalaci suchého prášku.
U astmatických pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLCR 50-80 ml/min) nevedla inhalace
tiotropia k významnému zvýšení expozice ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by jaterní insuficience měla nějaký významný
vliv na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálně (74 % u mladých
zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní
metabolity.

Japonští pacienti s CHOPN: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická
koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší
u japonských pacientů s CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný
signál vyšší mortality nebo kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací.
Pro další etnika nebo rasy jsou k dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace:
Astma
Vrcholová a celková expozice (dle AUC a vylučování močí) tiotropia je srovnatelná mezi pacienty
s astmatem ve věku 6 - 11 let, 12 - 17 let a ≥ 18 let. Na základě hodnot vylučování močí byla celková
expozice tiotropia u pacientů ve věku od 1 roku do 5 let o 52 až 60 % nižší než u ostatních skupin
s pacienty vyššího věku. Bylo zjištěno, že po adjustaci na plochu povrchu těla jsou údaje o celkové
expozici ve všech věkových skupinách srovnatelné. Přípravek Spiriva Respimat byl u pacientů ve
věku od 1 roku do 5 let podáván pomocí inhalačního nástavce s ventilem a obličejovou maskou.

CHOPN
Do programu nebyli zařazeni žádní pediatričtí pacienti s CHOPN (viz bod 4.2).

Cystická fibróza
Po inhalaci 5 μg tiotropia byla plazmatická hladina tiotropia u pacientů s CF od 5 let věku 10,1 pg/ml
minut po podání dávky v rovnovážném stavu, a poté rychle klesala. Podíl dávky dostupný u pacientů
s CF do 5 let věku, kteří používali nástavec a masku, byl přibližně 3-4x nižší, než podíl dávky
pozorovaný u pacientů s CF od 5 let věku. Expozice tiotropia byla u pacientů s CF do 5 let věku
závislá na tělesné hmotnosti.

d) Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.