Spiriva respimat

Farmakoterapeutická skupina: Jiná inhalační léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí
dýchacích cest, anticholinergika
ATC kód: R03B B
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinových receptorů. Má
podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách se
tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně váže na M3 receptory hladké svaloviny průdušek,
antagonizuje cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, což vede uvolnění hladkého
svalstva průdušek. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
přijatelné terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky
Disociace tiotropia zvláště z M3 receptorů je velmi pomalá, vykazuje významně delší poločas
disociace než ipratropium. Disociace z receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla
ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu Moproti subtypu M2. Klinickým korelátem vysoké účinnosti, velmi pomalé receptorové disociace a
topické inhalační selektivity je významná a dlouhodobá bronchodilatace u pacientů s CHOPN a
astmatem.

Klinická účinnost a bezpečnost u CHOPN
Klinický vývojový program Fáze III zahrnoval dvě roční, dvě 12týdenní a dvě 4týdenní
randomizované dvojitě slepé studie, prováděné u 2901 pacientů s CHOPN (1038 z nich užívalo
tiotropium v dávce 5 g). Roční program se skládal ze dvou studií kontrolovaných placebem. Dvě
12týdenní studie byly kontrolovány jak aktivně (ipratropiem), tak placebem. Ve všech těchto šesti
studiích byly hodnoceny plicní funkce. Vedle toho obě roční studie zahrnovaly hodnocení ukazatelů
zdravotního stavu, a to dyspnoe, kvality života v souvislosti se zdravotním stavem a vliv na
exacerbace.

Studie kontrolované placebem

Plicní funkce
Podání tiotropia v roztoku k inhalaci zajistilo v jedné denní dávce významné zlepšení plicních funkcí
(usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu a usilovná vitální kapacita) během 30 minut po aplikaci
první dávky ve srovnání s placebem (průměrné zlepšení FEV1 ve 30. minutě 0,113 litrů, 95% interval
spolehlivosti (CI):0,102-0,125 litrů,p<0,0001).
Zlepšení plicních funkcí bylo zachováno po dobu 24 hodin v rovnovážném stavu ve srovnání
s placebem (průměrné zlepšení FEV1: 0,122 litrů, 95% interval spolehlivosti (CI):0,106-0,138 litrů,
p<0,0001).
Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne.

Přípravek Spiriva Respimat významně zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová
rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů v porovnání s placebem (průměrné zlepšení
PEFR:průměrné zlepšení ráno 22 l/min, 95%CI: 18-55 l/min, p<0,0001; večer 26 l/min, 95%CI:
23-30 l/min, p<0,0001). Podávání přípravku Spiriva Respimat vedlo ve srovnání s placebem ke
sníženému užívání úlevové bronchodilatační terapie (průměrné snížení užití úlevové medikace bylo
0,66 použití během dne, 95%CI: 0,51-0,81 použití během dne, p<0,0001).

Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva Respimat přetrval po dobu 1 roku podávání bez známek
vzniku tolerance.

Dyspnoe, kvalita života ve vztahu ke zdraví, exacerbace CHOPN v dlouhodobých jednoletých studiích

Dyspnoe
Přípravek Spiriva Respimat významně zlepšil dušnost (hodnoceno pomocí indexu TDI – Transition
Dyspnea Index) v porovnání s placebem (průměrné zlepšení 1,05 jednotek; 95%CI: 0,73-1,jednotek, p<0,0001). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
Zlepšení celkového průměrného skóre hodnocení kvality života pacientů (za použití Respiračního
dotazníku nemocnice Sv. Jiří - St. George's Respiratory Questionnaire) mezi přípravkem Spiriva
Respimat a placebem bylo na konci dvou jednoročních studií3,5 jednotek (95% CI: 2,1-4,9,
p<0,0001). Pokles o 4 jednotky je v současnosti považován za klinicky významný.

Exacerbace CHOPN
Ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických studiích
s trváním v délce jednoho roku vedla léčba přípravkem Spiriva Respimat k významnému snížení rizika
exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem. Exacerbace CHOPN byla definována jako „komplex
nejméně dvou respiračních příhod/příznaků trvající po dobu tří dnů nebo delší, které si vyžádaly
změnu v léčbě (předepsání antibiotik a/nebo systémových kortikoidů a/nebo významnou změnu
předepsané respirační medikace)”.
Léčba přípravkem Spiriva Respimat vedla ke snížení rizika hospitalizace z důvodu exacerbace
CHOPN (významnému v přiměřeně mocné rozsáhlé studii exacerbací).
Složená analýza dvou studií fáze III a oddělená analýza dodatečné studie exacerbací je uvedena
v tabulce 1. Jako souběžná léčba byla povolena veškerá respirační medikace s výjimkou
anticholinergik a beta-sympatomimetik s dlouhodobým účinkem, tj. rychle působící
beta-sympatomimetika, inhalační kortikoidy a xanthiny. Ve studii exacerbací byla navíc povolena
beta-sympatomimetika s dlouhodobým účinkem.

Tabulka 1: Statistická analýza exacerbací CHOPN a exacerbací CHOPN s hospitalizací u pacientů se
středně těžkou až velmi těžkou CHOPN

Studie
(NSpiriva, Nplacebo)
Cíl studie Spiriva
Respimat
Placebo Redukce
rizika v %
(95% CI)a
P
Jednoletá studie
fáze III,
složená analýzad

(670, 653)
Dny do první exacerbace CHOPN 160a 86a (16 až 40)b
<0,0001b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací na pacient-rok
0,78c 1,00c (8 až 33)c
0,002c
Doba do první exacerbace CHOPN
s hospitalizací
(-16 až 51)b
0,20b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací s hospitalizací na
pacient-rok
0,09c 0,11c (-4 až 38) c
0,096c
Jednoletá studie
exacerbací fáze
IIIb

(1939, 1953)
Dny do první exacerbace CHOPN 169a 119a (23 až 37)b
<0,0001b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací na pacient-rok
0,69c 0,87c (13 až 28)c
<0,0001c
Doba do první exacerbace CHOPN
s hospitalizací
(10 až 41)b
0,003b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací s hospitalizací na
pacient-rok
0,12c 0,15c (7 až 30)c
0,004c
a Doba do první příhody: dny s léčbou, při které 25% pacientů mělo nejméně jednu exacerbaci
CHOPN/exacerbaci CHOPN s hospitalizací. Ve studii A 25% pacientů užívajících placebo mělo exacerbaci do
112. dne, zatímco u přípravku Spiriva Respimat mělo 25% pacientů exacerbaci do 173. dne (p=0,09); ve studii B
25% pacientů užívajících placebo mělo exacerbaci do 74. dne, zatímco u přípravku Spiriva Respimat mělo25%
pacientů exacerbaci do 149. dne (p<0,0001).
b Poměry rizika byly stanoveny pomocí Coxova proporčního modelu rizika. Redukce rizika v procentech je (1 - poměr rizika).
c Poissonovská regrese. Redukce rizika je 100 (1 - poměr výskytu).
d Složení bylo stanoveno při návrhu designu studií. Cíle studie exacerbací byly významně zlepšeny
v individuálních analýzách dvou jednoletých studií.

Dlouhotrvající studie kontrolovaná aktivní látkou

Za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti přípravku Spiriva Respimat a Spiriva HandiHaler (5,pacientů používalo přípravek Spiriva Respimat; 5,694 pacientů používalo přípravek Spiriva
HandiHaler) byla provedena dlouhodobá rozsáhlá randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní látkou
kontrolovaná studie s délkou trvání až 3 roky. Primárními cíli byly čas do první exacerbace CHOPN,
čas do úmrtí ze všech příčin, a v podstudii (u 906 pacientů) byl hodnocen parametr through FEV(hodnota před podáním dávky).

Čas do první exacerbace CHOPN byl v průběhu studie u přípravku Spiriva Respimat a Spiriva
HandiHaler numericky srovnatelný (poměr rizik (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98 s 95%
intervalem spolehlivosti 0,93 až 1,03). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl 756 dní
u přípravku Spiriva Respimat a 719 dní pro Spiriva HandiHaler.

Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva Respimat se udržel po dobu 120 týdnů a byl srovnatelný
s účinkem pozorovaným u přípravku Spiriva HandiHaler. Průměrný rozdíl v parametru through FEVmezi přípravkem Spiriva Respimat a přípravkem Spiriva HandiHaler byl -0,010 litru (95% interval
spolehlivosti -0,038 až 0,018 litru).

V postmarketingové studii TIOSPIR srovnávající přípravky Spiriva Respimat a Spiriva HandiHaler
byla mortalita ze všech příčin včetně následného sledování vitálního stavu u přípravku Spiriva
Respimat a Spiriva HandiHaler srovnatelná (poměr rizik (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,96,
95% interval spolehlivosti 0,84 – 1,09). Expozice léčivé látce odpovídala 13,135 a 13,paciento-rokům.

V placebem kontrolovaných studiích se sledováním vitálního stavu do konce zamýšlené léčebné
periody vykázal přípravek Spiriva Respimat numerický nárůst mortality ze všech příčin ve srovnání
s placebem (poměr frekvence (95% interval spolehlivosti) 1,33 (0,93, 1,92), s léčebnou expozicí vůči
přípravku Spiriva Respimat 2574 paciento-roků; rozdíl v mortalitě byl pozorován u pacientů se
známými poruchami srdečního rytmu. Přípravek Spiriva HandiHaler vykázal 13% snížení rizika úmrtí
((poměr rizik zahrnující následné sledování vitálního stavu (tiotropium/placebo) = 0,87; 95% interval
spolehlivosti 0,76 až 0,99)). Léčebná expozice vůči přípravku Spiriva HandiHaler byla
10927 paciento-roků. Ani u podskupiny pacientů se známými poruchami srdečního rytmu ve studii
s přípravkem Spiriva HandiHaler kontrolované placebem ani ve studii TIOSPIR srovnávající
přípravky Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat nebyl zaznamenán rozdíl v riziku mortality.

Klinická účinnost a bezpečnost u astmatu

Klinický program fáze III u dospělých pacientů trpících perzistujícím astmatem zahrnoval dvě
jednoleté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s celkem 907 pacienty
s astmatem (453 užívalo přípravek Spiriva Respimat), léčených kombinací inhalačního kortikosteroidu
(≥ 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu) spolu s LABA. Primárními sledovanými cíli studií
bylo hodnocení parametru plicních funkcí a výskyt těžkých exacerbací astmatu.

Studie astmatu PrimoTinA
Ve dvou jednoročních studiích u pacientů s částečnou nebo nedostatečnou kontrolou astmatu i při
udržovací léčbě přinejmenším IKS (≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalent) plus LABA, vykázal
přípravek Spiriva Respimat klinicky významné zlepšení funkce plic oproti placebu, když byl podáván
jako přídatná léčba k léčbě IKS/LABA.

Ve 24. týdnu bylo průměrné zlepšení hodnoty vrcholového FEV1 0,110 litru (95% CI: 0,063 až
0,158 litru, p<0,0001), minimální hodnota FEV1 se v průměru zlepšila o 0,093 litru (95% CI: 0,050 až
0,137 litru, p<0,0001). Zlepšení plicních funkcí ve srovnání s placebem se udrželo po dobu 24 hodin.

Ve studiích PrimoTinA u pacientů s částečnou nebo nedostatečnou kontrolou astmatu (n = 453)
léčených kombinací IKS plus LABA snížila přídatná léčba tiotropiem riziko těžkých exacerbací
astmatu o 21% v porovnání se skupinou pacientů léčených IKS plus LABA plus placebo (n = 454).
Snížení rizika průměrného počtu těžkých exacerbací astmatu na pacienta a rok bylo 20%.

To bylo podpořeno 31% snížením rizika zhoršení astmatu a 24% snížením rizika průměrného počtu
příhod zhoršení astmatu na pacienta a rok (viz tabulka 2).
Tabulka 2: Exacerbace u pacientů s částečnou nebo nedostatečnou kontrolou astmatu léčených IKS
(≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalent) plus LABA (Studie PrimoTinA)

Studie

Cíl Spiriva Respimat,
přídatná léčba
u pacientů
léčených alespoň
IKSa/LABA
(n = 453)
Placebo,
přídatná léčba
u pacientů
léčených alespoň
IKSa/LABA
(n = 454)
% snížení
rizika
(95% CI)a
Hodnota p
Dvě 1-roční
studie fáze III,
souhrnná
analýza


Počet dní do 1. těžké
exacerbace astmatu
282c 226c 21b
(0, 38)
0,Průměrný počet
těžkých exacerbací
astmatu/pacient-rok
0,530 0,663 20d
(0, 36)
0,Počet dní do 1.
zhoršení astmatu
315c 181c 31b
(18, 42)
<0,Průměrný počet příhod
zhoršení
astmatu/pacient-rok
2,145 2,835 24d
(9, 37)
0,a ≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalent
b Poměr rizik, interval spolehlivosti a hodnoty p byly získány pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik s léčbou coby
parametrem účinnosti. Procentuální snížení rizika je 100 (1 – poměr rizik).
c Čas do první příhody: počet dní léčby, kdy 25%/50% pacientů prodělalo nejméně jednu těžkou exacerbaci/zhoršení astmatu
d Poměr četností byl stanoven pomocí Poissonovy regrese s logaritmem expozice (v letech) coby vyvažujícím parametrem.
Procentuální snížení rizika je 100 (1-poměr četnosti).

Pediatrická populace

CHOPN
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva Respimat u všech podskupin pediatrické populace v rámci diagnózy CHOPN
(viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití).

Astma
Všechny studie v klinickém programu fáze III u pediatrických pacientů (1 - 17 let) trpících
perzistujícím astmatem byly randomizované, dvojitě zaslepené a kontrolované placebem. Všem
pacientům byla ponechána základní terapie včetně léčby inhalačními kortikosteroidy.

Těžké astma
Dospívající (12 - 17 let)
Ve 12týdenní studii PensieTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 392 pacientů (130 z nich užívalo
přípravek Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě vysokými
dávkami inhalačního kortikosteroidu spolu s jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu nebo
navzdory léčbě střední dávkou inhalačního kortikosteroidu spolu s dvěma dalšími léky určenými ke
kontrole astmatu.

Pro pacienty ve věku 12 - 17 let byla vysoká dávka inhalačního kortikosteroidu definována jako dávka
> 800 - 1600 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu; střední dávka inhalačního kortikosteroidu
jako 400 - 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu. Vedle toho mohli pacienti ve věku 12-14 let
dostávat dávku inhalačního kortikosteroidu > 400 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu spolu
s alespoň jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu, nebo ≥ 200 μg budesonidu/den nebo
jeho ekvivalentu spolu s alespoň dvěma dalšími léky určenými ke kontrole astmatu.

V této studii prokázala léčba přípravkem Spiriva Respimat zlepšení plicních funkcí oproti placebu,
když byl podáván jako přídatný lék k základní léčbě, nicméně rozdíly ve vrcholové hodnotě (peak) a
trough hodnotě parametru FEV1 nebyly statisticky významné.

• Ve 12. týdnu bylo průměrné zlepšení hodnoty vrcholového FEV1 0,090 litru (95% CI: -0,019 až
0,198 litru, p=0,1039), minimální hodnota FEV1 se v průměru zlepšila o 0,054 litru (95%
CI: -0,061 až 0,168 litru, p=0,3605).
• Ve 12. týdnu došlo díky léčbě přípravkem Spiriva Respimat k významnému zlepšení ranní a
večerní hodnoty parametru PEF (ráno 17,4 litru/min; 95% CI: 5,1 až 29,6 litru/min; večer
17,6 litru/min; 95% CI: 5,9 až 29,6 litru/min).

Děti (6 - 11 let)
Ve 12týdenní studii VivaTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 400 pacientů (130 z nich užívalo
přípravek Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě vysokými
dávkami inhalačního kortikosteroidu spolu s jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu nebo
navzdory léčbě střední dávkou inhalačního kortikosteroidu spolu s dvěma dalšími léky určenými ke
kontrole astmatu. Vysoká dávka inhalačního kortikosteroidu byla definována jako dávka > 400 μg
budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu a střední dávka jako 200 – 400 μg budesonidu/den nebo jeho
ekvivalentu.
V této studii prokázala léčba přípravkem Spiriva Respimat významné zlepšení plicních funkcí oproti
placebu, když byl podáván jako přídatný lék k základní léčbě.

• Ve 12. týdnu bylo dosaženo průměrného zlepšení hodnoty vrcholového FEV1 0,139 litru (95%
CI: 0,075 až 0,203 litru, p<0,0001) a minimální hodnota FEV1 se v průměru zlepšila o 0,087 litru
(95% CI: 0,019 až 0,154 litru, p=0,0117).

Středně těžké astma
Dospívající (12 - 17 let)
V jednoleté studii RubaTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 397 pacientů (134 z nich užívalo přípravek
Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě středními dávkami
inhalačního kortikosteroidu (200 - 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu u pacientů ve věku
12 - 14 let, nebo 400 - 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu u pacientů ve věku 15-17 let).
Léčba přípravkem Spiriva Respimat přinesla významné zlepšení plicních funkcí oproti placebu, když
byl podáván jako přídatný lék k základní léčbě.

Děti (6 - 11 let)
V jednoleté studii CanoTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 401 pacientů (135 z nich užívalo přípravek
Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě středními dávkami
inhalačního kortikosteroidu (200 - 400 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu). Léčba přípravkem
Spiriva Respimat přinesla významné zlepšení plicních funkcí oproti placebu, když byl podáván jako
přídatný lék k základní léčbě.

Děti (1 - 5 let)
Do 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze II/III
(NinoTinA-astma) bylo zařazeno celkem 101 dětí s astmatem (31 z nich užívalo přípravek Spiriva
Respimat) při základní léčbě inhalačním kortikosteroidem. K podávání studijní medikace byl u pacientů používán inhalační nástavec Aerochamber plus Flow-Vu® s ventilem a obličejovou maskou.

Primárním cílem studie byla bezpečnost; hodnocení účinnosti mělo exploratorní charakter.

Počty a procenta pacientů, kteří hlásili nežádoucí účinek bez ohledu na souvislosti, jsou uvedeny
v tabulce 3. Počet astmatických nežádoucích účinků byl nižší u přípravku Spiriva Respimat ve
srovnání s placebem. Exploratorní hodnocení účinnosti nevykázalo rozdíly pro přípravek Spiriva
Respimat a placebo.

Tabulka 3: Frekvence výskytu nežádoucích účinků u pacientů hlášených u ≥ 5 pacientů ve studii
NinoTinA-asthma (děti ve věku 1 až 5 let)

Placebo n (%) Spiriva Respimat n (%)
Počet pacientů 34 (100,0) 31 (100,0)
Pacienti s jakýmkoli nežádoucím účinkem 25 (73,5) 18 (58,1)
Nazofaryngitida 5 (14,7) 2 (6,5)
Infekce horních cest dýchacích 1 (2,9) 5 (16,1)
Astma* 10 (29,4) 2 (6,5)
Pyrexie 6 (17,6) 3 (9,7)
*Pod termín „astma“ byly zahrnuty také pojmy nižší úrovně databáze MedDRA jako “zhoršení astmatu“ nebo “exacerbace
astmatu“.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva Respimat u podskupiny pediatrické populace mladší než 1 rok (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u cystické fibrózy (CF):

Klinický vývojový program u CF zahrnoval 3 multicentrické studie s 959 pacienty ve věku 5 měsíců a
vyšším. Pacienti do 5 let věku používali nástavec (AeroChamber Plus®) s obličejovou maskou a byli
zahrnuti pouze do hodnocení bezpečnosti. Dvě pivotní studie (studie fáze II pro stanovení dávky a
konfirmační studie fáze III) srovnávaly vliv na plicní funkce (procento predikované hodnoty FEVAUC0-4h a FEV1 hodnoty) přípravku Spiriva Respimat (tiotropium 5 μg: 469 pacientů) oproti placebu
(315 pacientů) ve 12 týdnů trvajících randomizovaných dvojitě zaslepených periodách. Studie fáze III
zahrnovala také dlouhodobou otevřenou rozšířenou studii s trváním až 12 měsíců. V těchto studiích
byly jako souběžná léčba povoleny veškeré respirační medikace kromě anticholinergik, tj.
beta-agonisté s dlouhodobým účinkem, mukolytika a antibiotika.

Účinky na plicní funkce jsou uvedeny v tabulce 4. Nebylo pozorováno žádné významné zlepšení
příznaků a zdravotního stavu (exacerbace hodnoceny podle Dotazníku na respirační a systémové
příznaky (Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire) a Dotazníku na kvalitu života při
cystické fibróze (Cystic Fibrosis Questionnaire)).

Tabulka 4: Upravený průměrný rozdíl od placeba pro absolutní změny od výchozího stavu po
12 týdnech
Fáze II Fáze III
Všichni pacienti
(nSpiriva = 176,
nplacebo = 168)
Všichni pacienti
(nSpiriva = 293,
nplacebo = 147)
≤ 11 let věku ≥ 12 let věku
(nSpiriva = 95,
nplacebo = 47)
(nSpiriva = 198,
nplacebo = 100)
průměr
(95% CI)
hodnota p průměr
(95% CI)
hodnota p průměr
(95% CI)
průměr
(95% CI)
FEV1AUC0-4h
(% predikované
hodnoty) a
absolutní změny
3,(1,67; 5,12) < 0,1,(-0,27; 3,55) 0,-0,(-4,58; 3,32)
2,(0,50; 4,65)
FEV1AUC0-4h
(litry)
absolutní změny
0,(0,05; 0,14) < 0,0,(0,02; 0,12) 0,0,(-0,07; 0,08)
0,(0,03; 0,17)
Trough FEV(% predikované
hodnoty) a
absolutní změny
2,(0,38; 4,06) 0,1,-0,50; 3,30 0,-1,(-5,20; - 271)
2,(0,49; 4,62)
Trough FEV1
(litry)
absolutní změny
0,(0,01; 0,11) 0,0,(0,02; 0,12) 0,-0,(-0,08; 0,06)
0,(0,03; 0,17)
a Co-primární sledovaní cíloví ukazatelé

Všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích u pacientů s CF jsou známé nežádoucí účinky
tiotropia (viz bod 4.8). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které byly považovány za
související během 12 týdnů trvající dvojitě zaslepené periody, byly kašel (4,1%) a sucho v ústech
(2,8%).

Počet a procento pacientů, kteří hlásili nežádoucí účinky vyžadující zvláštní pozornost u onemocnění
cystickou fibrózou bez ohledu na souvislost s tiotropiem, jsou uvedeny v tabulce 5. Počet projevů a
symptomů, které se manifestují u cystické fibrózy, během terapie tiotropiem statisticky nevýznamně
vzrostl, zejména u pacientů ≤ 11 let věku.

Tabulka 5: Procento pacientů s nežádoucími účinky vyžadující zvláštní pozornost u onemocnění
cystickou fibrózou podle věkových skupin během 12 týdnů léčby bez ohledu na souvislost s terapií
tiotropiem (souhrnná data ze studie fáze II a fáze III)

≤ 11 let věku ≥ 12 let věku
nplacebo = 96 nSpriva = 158 nplacebo = 215 nSpriva = Bolest břicha 7,3 7,0 5,1 6,Zácpa 1,0 1,9 2,3 2,Distální intestinální obstrukční syndrom 0,0 0,0 1,4 1,Infekce respiračního traktu 34,4 36,7 28,4 28,Zvýšené množství sputa 1,0 5,1 5,6 6,Exacerbace 10,4 14,6 18,6 17,„Syndrom distální intestinální obstrukce“ a „zvýšené množství sputa“ jsou preferovanými termíny MedDRA. „Infekce
respiračního traktu“ představují termín MedDRA vyšší úrovně pro označení skupiny. „Bolest břicha“, „zácpa“ a
„exacerbace“ jsou soubory preferovaných termínů MedDRA.

U 34 pacientů (10,9 %) randomizovaných do skupiny užívající placebo a 56 pacientů (12 %)
randomizovaných do skupiny používající přípravek Spiriva Respimat se vyskytla závažná nežádoucí
příhoda.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva Respimat v podskupině pediatrických pacientů mladších než 1 rok.