Dasatinib teva

Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými
současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho
účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např.
ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může
zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání
silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum
neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit riziko selhání
léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při současném podávání alternativní léčivé
přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je nutná
opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, jako
je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy (ergotamin,
dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy
(např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Proto se
nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky obsahující hydroxid
hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz body 4.2 a 5.2). Kvůli omezením
této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je časnější a četnější u
pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML. Po dobu
prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (CBC) u dospělých pacientů s
pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté jednou měsíčně nebo je-li
to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou fází CML je třeba provádět
kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každý 3. měsíc nebo je-li to klinicky
indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má
CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle klinické indikace. Během konsolidačních
cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8).
Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení
dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n=548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni doporučenou
dávkou dasatinibu (n=304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS) vyskytlo u 1 % pacientů.
Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC (Common Toxicity
Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a
obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 %
pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky
spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují,
že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence tekutin
stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) ve skupině s
imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence
tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu (n=548). V klinických
studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n=304)
byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku
stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém
stupně 3 nebo 4 i plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost nebo
suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými
opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů ve
věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního
výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají být pečlivě sledováni. U
pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla
hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
(viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem nastálo ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Data in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s
nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí
účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna
8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II
u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody (QTcF) 4 - 6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro
všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QT. Jsou to
zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého
QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti s
vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před
zahájením podávání dasatinibu upravit.

Srdeční nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Nežádoucí srdeční účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo
se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze,
hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární
intervenci, prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým
příznakům a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických příznaků nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit alternativní léčbu specifickou pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v původní
dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce po těžkých
nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienty, kteří pokračují v léčbě, je třeba pravidelně
monitorovat.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány s
výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá dasatinib,
vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem přerušit a mají se
důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek.
Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem
nemá být obnovena.


Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u
pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v
průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu
hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců
po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
(viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP hlášeny
po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem kostí u 6 (4,%) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů zahrnovalo případy
opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je
obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML, a vyžadují dlouhodobé
sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.

V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení růstu (viz
bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce, ve stejné míře jako
při použití samotné chemoterapie, bez ovlivnění očekávané hmotnosti a BMI a bez souvislosti s
hormonálními abnormalitami nebo jinými laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje
sledovat růst a vývoj kostí.

Pomocné látky

Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje 131,3 mg monohydrátu laktosy ve 100mg denní dávky a 183,8 mg
monohydrátu laktosy v denní dávce 140 mg (dvě 70mg tablety). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě "bez sodíku".