Dasatinib teva

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hematoopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových parametrů
doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic. Lymfatická
toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických uzlin, sleziny a tymu a ve snížené hmotnosti
lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hematopoetickém a lymfatickém systému byly po
ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve studii na
opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do kůže, ale takové
krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích nebo potkanech. U potkanů
dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas krvácení do kůže in vivo, avšak
nevyvolával spontánní hemoragii.

Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyněho vláken naznačuje možnost prodloužení srdeční
ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na telemetricky měřených
opicích však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT, ani tvaru vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v
mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se ovariální
buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí ani
samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval embryoletalitu.
Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu zároveň se zmenšením
velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i králíků. Tyto účinky se
vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je látka se selektivní
toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně zvládat
snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu fototoxicity
vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in vivo po
jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým při
expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky (na základě
AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den, mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně
srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg denně. Byl
zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a papilomů v děloze
a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u samců léčených nízkými
dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka známý.