Entecavir sandoz

Absorpce: Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje mezi 0,5-1,hodinou. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné formě v
moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70 %. Po opakovaných dávkách v rozsahu od
0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený stav je dosažen za 6-dnů při dávkování jednou denně s ~ 2násobnou kumulací. Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2,
respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok
byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy vzájemně zaměnitelné.
Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků)
nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1-1,5 hodiny po jídle
oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44-46 % a snížení AUC 18-20 %. Nižší hodnoty Cmax a
AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, považovány za klinicky
významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin (viz bod 4.2).

Distribuce: Odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ~ 13 %.



Biotransformace: Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450.
Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno
jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.

Eliminace: Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75 % dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí. Po
dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s terminálním
eliminačním poločasem ~ 128-149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u dávkování jednou
denně ~ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin: Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v
délce 4 hodin bylo odstraněno ~ 13 % dávky a 0,3 % bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika
entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem hepatitidy B) je uvedena
v následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)
Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50;
≤ Středně těžká
porucha
30-Těžká
porucha
20-
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
8,(30,7)
10,(37,2)
10,(22,7)
15,(33,8)
15,(56,4)
16,(29,7)
AUC(0-T)
(ng h/ml)
(CV)
27,(25,6)
51,(22,8)
69,(22,7)
145,(31,5)
233,(28,4)
221,(11,6)
CLR
(ml/min)
(SD)
383,(101,8)
197,(78,1)
135,(31,6)
40,(10,1)
NA
CLT/F
(ml/min)
(SD)
588,(153,7)
309,(62,6)
226,(60,1)
100,(29,1)
50,(16,5)
35,(19,6)

Po transplantaci jater: Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) ~ 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s
normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru
(viz bod 4.4).

Pohlaví: AUC byla o 14 % vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti: Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců ve
věku od 65 do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, střední věk mužů 74 let) s mladými subjekty ve věku
od 20 do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, střední věk mužů 25 let). AUC byla u starších subjektů o % vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti. Po


úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5 % vyšší
než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do 75 let
neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost: Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor
významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty,
protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace: Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve věku
od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosud neléčených
nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla
podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC(0-24)
a Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml; 18,33 ng h/ml a 0,28 ng/ml.