Stránka 1 z
sp.zn.sukls



SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirena 52 mg intrauterinní inzert


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jeden intrauterinní inzert obsahuje levonorgestrelum 52 mg.
Průměrná rychlost uvolňování in vivo je 20 μg/24 hodin během prvního roku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Intrauterinní inzert

Levonorgestrelový intrauterinní inzert je tvořen z bílého až téměř bílého jádra krytého
neprůhlednou membránou, umístěného na vertikální části tělíska ve tvaru T. Bílé tělísko ve
tvaru T má na jednom konci smyčku, na druhém konci dvě horizontální raménka. Ke smyčce
jsou připojena hnědá vlákna pro vyjmutí. T-tělo přípravku Mirena obsahuje síran barnatý,
který umožňuje jeho viditelnost při rentgenovém vyšetření. Vertikální část intrauterinního
systému je umístěna v zaváděcí trubičce na konci zavaděče. Systém a zavaděč neobsahují
viditelné nečistoty.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kontracepce
Idiopatická menoragie
Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Speciální populace

Pediatrická populace
Nejsou žádné relevantní indikace pro použití přípravku Mirena před nástupem menstruace.






Stránka 2 z

Starší pacientky
Použití přípravku Mirena u žen starších než 65 let nebylo studováno.

Porucha funkce jater
Mirena je u žen s akutním jaterním onemocněním nebo s nádory jater kontraindikována (viz
bod 4.3 Kontraindikace).

Porucha funkce ledvin
Použití přípravku Mirena nebylo u žen s poruchou funkce ledvin studováno.

Způsob podání

Mirena zavedená do děložní dutiny je účinná po dobu 8 let v indikaci kontracepce a 5 let
v indikaci idiopatická menoragie a v indikaci ochrana endometria před hyperplazií během
hormonální substituční léčby estrogeny. Načasování odstranění/výměny viz odstavec
„Odstranění/výměna“.

U žen, které užívají hormonální substituční terapii, může být Mirena kombinována
s perorálními nebo transdermálními estrogenovými přípravky bez progestagenů.

• Zavedení a odstranění/výměna

Zavedení

U fertilních žen se má Mirena zavést do děložní dutiny během prvních sedmi dnů od začátku
menstruace.
Systém lze nahradit novým kdykoli během cyklu. Systém lze rovněž zavést ihned po interupci
provedené v I. trimestru těhotenství.

Po porodu je nutno odložit zavedení až po kompletní involuci dělohy, vždy však až po
ukončení šestinedělí. Jestliže dochází k involuci dělohy pomaleji, je nutno zvážit odložení
zavedení až na 12. týden po porodu.
V případě obtížného zavádění a/nebo neobvyklé bolesti či krvácení během nebo následně po
zavedení, má být zvážena možnost perforace a mají být přijaty vhodné kroky jako je fyzikální
vyšetření a ultrazvuk. K vyloučení částečné perforace nemusí být samotné fyzikální vyšetření
(včetně kontroly vláken) dostačující.

Při použití v indikaci ochrany endometria během substituční terapie estrogeny, může být
Mirena u nemenstruujících žen zavedena kdykoliv, jinak během posledních dnů
menstruačního krvácení nebo krvácení z odnětí.

Důrazně se doporučuje, aby přípravek Mirena aplikoval pouze lékař, který má již zkušenosti
s jejím zaváděním a/nebo lékař v této oblasti dostatečně proškolený.

Odstranění/výměna








Stránka 3 z
Kontracepce: Systém se musí odstranit nebo vyměnit po 8 letech.

Pokud si pacientka nepřeje otěhotnět, vyjmutí systému by mělo být provedeno u fertilních žen
do 7 dnů od začátku menstruace, pokud má žena pravidelnou menstruaci. Jestliže se systém
odstraní v jiné části cyklu nebo má žena nepravidelnou menstruaci a dotyčná žena měla
během předcházejícího týdne pohlavní styk, potom vzniká možnost otěhotnění. Pro zajištění
kontinuální antikoncepce má být okamžitě zaveden nový systém nebo má být zahájena
alternativní antikoncepční metoda.

Idiopatická menoragie: V případě návratu symptomů idiopatické menoragie má být systém
odstraněn nebo nahrazen. Pokud se příznaky po 5 letech používání nevrátí, lze zvážit další
používání systému. Vyjměte nebo vyměňte nejpozději po 8 letech.

Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny:
Systém se musí odstranit nebo vyměnit po 5 letech.

Mirena se odstraňuje jemným tahem za vlákna pomocí kleští. Použití nadměrné síly/ostrých
nástrojů při odstraňování může způsobit poškození zařízení. Po vyjmutí Mireny je proto třeba
zařízení zkontrolovat, aby bylo zajištěno, že je zcela odstraněno. Při obtížném vyjmutí byly
hlášeny ojedinělé případy, že váleček obsahující hormon sklouzl přes horizontální raménka
tělíska, která byla takto ukrytá uvnitř válečku. Pokud je ověřeno, že systém IUS je kompletní,
není v této situaci třeba žádný další zásah. Kulovité rozšíření na koncích ramének obvykle
zabrání kompletnímu oddělení válečku od T-těla systému. Pokud nejsou vlákna viditelná a
systém je v dutině děložní, lze jej odstranit pomocí úzkého peánu. To může vyžadovat dilataci
cervikálního kanálu nebo jiný chirurgický výkon.

Pokud si uživatelka přeje pokračovat v používání stejné metody, může být současně
s vyjmutím vložen nový systém.

• Návod k použití přípravku a zacházení s ním
Mirena se dodává ve sterilním obalu, který smí být otevřen až bezprostředně před zavedením.
Při manipulaci s tělískem je nutné zachovávat zásady asepse. Jestliže je sterilní obal porušen,
přípravek musí být zlikvidován.

S přípravkem Mirena je v krabičce dodávána i připomínková karta pacientky. Po zavedení
vyplňte připomínkovou kartu pacientky a dejte ji pacientce.



4.3 Kontraindikace

• Těhotenství nebo předpokládané těhotenství
• Progestagen-dependentní nádory, např. karcinom prsu
• Současné nebo rekurentní infekce v oblasti pánve
• Cervicitida
• Záněty v oblasti genitálu
• Poporodní endometritida






Stránka 4 z
• Infikovaný potrat během posledních 3 měsíců
• Stavy vedoucí ke zvýšené náchylnosti k infekcím
• Cervikální dysplazie
• Zhoubné bujení dělohy nebo děložního hrdla
• Diagnosticky neobjasněné abnormální děložní krvácení
• Vrozené nebo získané anomálie dělohy včetně fibroidů, pokud deformují děložní
dutinu
• Akutní onemocnění jater nebo tumory jater
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití Mireny společně s estrogenem pro hormonální substituční terapii
V případě, že je Mirena používána společně s estrogenem pro hormonální substituční terapii,
platí také informace týkající se bezpečnosti estrogenu, které mají být dodržovány.

Trpí-li žena některým z následujících onemocnění nebo objeví-li se některé z těchto
onemocnění u ženy s již zavedenou Mirenou, je nutno postupovat velmi opatrně a konzultovat
specialistu nebo zvážit možnost vyjmutí tělíska:

- migréna, fokální migrenózní záchvaty s asymetrickou ztrátou zorného pole nebo jiné
symptomy tranzitorní mozkové ischemie
- neobvykle silná bolest hlavy
- žloutenka
- výrazné zvýšení krevního tlaku
- závažná arteriální onemocnění jako například cévní mozková příhoda nebo infarkt
myokardu
- akutní žilní tromboembolismus

S opatrností může být Mirena použita u žen s vrozeným onemocněním srdce nebo s
chlopenním srdečním onemocněním, kde existuje riziko infekční endokarditidy.

Levonorgestrel v malých dávkách může ovlivnit glukózovou toleranci. U diabetiček, kterým
byla Mirena zavedena, je proto třeba sledovat glykemie. Obecně však není třeba u těchto
diabetiček měnit terapeutický režim.

Nepravidelné menstruační krvácení může skrývat některé známky a příznaky endometriálního
karcinomu nebo polypů. V těchto případech je nutné zvážit další diagnostická opatření.

Mirena není metodou první volby u žen, které dosud nebyly těhotné a u postmenopauzálních
žen s pokročilou atrofií dělohy.

• Lékařské vyšetření / sledování

Před zavedením je třeba pacientku informovat o účinnosti Mireny i o rizicích, včetně znaků a
symptomů těchto rizik, jak je popsáno v příbalové informaci, a nežádoucích účincích






Stránka 5 z
spojených s její aplikací. Musí se provést gynekologické vyšetření, včetně vyšetření pánve a
vyšetření prsů. Cervikální stěr má být prováděn dle potřeby a hodnocení zdravotnického
odborníka. Musí se vyloučit těhotenství a choroby přenosné pohlavním stykem. Veškeré
infekce pohlavního ústrojí musí být vyléčeny. K vyloučení těhotenství je třeba načasovat
zavedení (viz bod. 4.2.) Dále je třeba určit polohu dělohy a velikost děložní dutiny. Umístění
Mireny v děložním fundu je velmi důležité, protože jen tak lze zajistit stejnoměrnou expozici
endometria progestagenem, zabránit expulzi tělíska a zajistit maximální účinnost. Je třeba
proto pečlivě dodržovat pokyny pro zavedení. Protože technika zavedení je odlišná od
techniky zavádění jiných nitroděložních tělísek, je kladen zvláštní důraz na nácvik správného
zavádění.

Zavedení a odstranění tělíska může být spojeno s bolestí a krvácením. V důsledku
vazovagální reakce může dojít k mdlobě nebo k záchvatu u epileptických pacientek.

Vyšetření pacientky je nutné za 4 až 12 týdnů po zavedení a pak vždy jednou za rok, případně
častěji, pokud je vyšetření klinicky indikováno.

Použití Mireny jako postkoitálního kontracepčního prostředku není vhodné.

Protože během prvních měsíců léčby je běžné nepravidelné krvácení nebo špinění, doporučuje
se před zavedením Mireny vyloučit endometriální patologii.

Když žena pokračuje v používání Mireny, zavedené původně jako kontracepce, je nutné
znovu vyloučit endometriální patologii, objeví-li se poruchy krvácení po zahájení estrogenové
substituční terapie.

Jestliže se nepravidelnosti v krvácení objeví během dlouhodobé léčby, mají být rovněž
provedena příslušná vyšetření.

• Méně časté krvácení/amenorea

U žen fertilního věku se postupně vyvine méně časté krvácení/ amenorea asi u 20 % případů.
Do konce osmého roku používání IUS Mirena se vyvine méně časté krvácení u 26 %
uživatelek a amenorea u 34 % uživatelek. Pokud se menstruace nedostaví během 6 týdnů od
začátku předchozí menstruace, je třeba zvážit, zda nedošlo k otěhotnění. Opakovaný
těhotenský test není nutný u pacientek s amenoreou, pokud o těhotenství nesvědčí další
symptomy.

Pokud je Mirena užívána v kombinaci s kontinuální estrogenovou substituční terapií, přestane
se u většiny žen objevovat krvácení během prvního roku.

• Infekční onemocnění v oblasti pánve

Zaváděcí trubička chrání Mirenu před kontaminací mikroorganismy během zavádění.
Aplikátor byl navržen tak, aby minimalizoval riziko infekce. U žen, u nichž bylo aplikováno
IUD uvolňující měď, se nejvyšší procento infekcí v oblasti pánve objevuje během prvního
měsíce po zavedení a později se snižuje. Některé studie ukazují, že četnost výskytu těchto
infekčních onemocnění je menší u žen, kterým byla zavedena do dělohy Mirena, než u žen, u






Stránka 6 z
nichž bylo aplikováno IUD uvolňující měď. Mezi známé rizikové faktory u zánětlivého
onemocnění pánve patří sexuální promiskuita. Zánětlivá onemocnění pánve mohou mít
závažné důsledky, mohou poškodit fertilitu a zvýšit riziko vzniku mimoděložního těhotenství.

Stejně jako u jiných gynekologických nebo chirurgických zákroků může po zavedení IUD
dojít k závažným infekcím nebo sepsím (včetně sepse způsobené streptokoky skupiny A), i
když k tomu dochází velice vzácně.

Pokud pacientka trpí opakující se endometritidou či infekcemi v oblasti pánve nebo pokud je
akutní infekce závažná nebo se nedostaví v průběhu několika dní reakce na léčbu, musí se
Mirena odstranit.

Již při mírných příznacích infekce se doporučuje bakteriologické vyšetření a další sledování
pacientky.

• Expulze tělíska

V klinických studiích s Mirenou v indikaci antikoncepce byl výskyt expulze nízký
(<4 % zavedení) a ve stejném rozsahu, jaký byl hlášen u jiných intrauterinních inzertů a
intrauterinních systémů. K příznakům částečné nebo úplné expulze Mireny patří krvácení
nebo bolest. Systém však může být z děložní dutiny vypuzen, aniž by si toho žena všimla, což
vede ke ztrátě kontracepční ochrany. Jelikož Mirena snižuje intenzitu menstruačního
krvácení, zesílené krvácení může svědčit o expulzi.

Riziko expulze se zvyšuje u
- žen s anamnézou silného menstruačního krvácení (včetně žen, které používají Mirenu k
léčbě silného menstruačního krvácení)
- žen s vyšším než normálním BMI v době zavedení; toto riziko se zvyšuje postupně se
zvyšujícím se BMI

Žena má být poučena o možných známkách expulze a o tom, jak kontrolovat vlákna Mireny, a
že je třeba kontaktovat svého ošetřujícího lékaře, pokud vlákna nenahmatá. Dokud nebude
potvrzena poloha Mireny, má být používána bariérová antikoncepce (například kondom).

I částečná expulze systému může snížit účinnost Mireny.

Částečně vypuzená Mirena musí být odstraněna. Nový systém může být zaveden v okamžiku
vyjmutí, jakmile je vyloučeno těhotenství.

• Perforace

Může dojít k perforaci nebo penetraci děložního těla nebo hrdla nitroděložním systémem,
nejčastěji během zavádění, přestože to někdy může být detekováno později, a účinnost
Mireny může být snížena. Systém se v takovém případě musí odstranit; může být zapotřebí
chirurgický zákrok.

V rozsáhlé prospektivní srovnávací neintervenční kohortové studii provedené u uživatelek
IUD (n = 61 448 žen) s dobou sledování 1 rok, byla incidence perforace 1,3 (95% CI: 1,1 –






Stránka 7 z
1,6) na 1 000 zavedení v celé studijní kohortě; 1,4 (95% CI: 1,1 – 1,8) na 1 000 zavedení
v kohortě s Mirenou a 1,1 (95% CI: 0,7 – 1,6) na 1 000 zavedení v kohortě s IUD uvolňujícím
měď.
Studie prokázala, že jak kojení v době zavedení, tak zavedení do 36 týdnů po porodu byly
spojené se zvýšeným rizikem perforace (viz tabulka 1). Oba rizikové faktory jsou nezávislé na
typu zavedeného IUD.

Tabulka 1: Incidence perforace na 1 000 zavedení pro celou studijní kohortu sledovanou po
dobu 1 roku, stratifikovaná podle kojení a doby od porodu v době zavedení (rodící ženy)

Kojení v době zavedení Nekojení v době zavedení
Zavedení ≤ týdnů po porodu
5,(95% CI 3,9-7,9; n=zavedení)
1,(95% CI 0,8-3,1; n=5927 zavedení)
Zavedení > týdnů po porodu
1,(95% CI 0,0-9,1; n=608 zavedení)
0,(95% CI 0,5-1,1; n=zavedení)

Během prodloužené doby sledování na 5 let v podskupině této studie (n = 39 009 žen, které
měly zavedenou Mirenu nebo IUD obsahující měď, kdy za dobu pěti let sledování byly
k dispozici údaje od 73 % těchto žen) byla incidence perforace zjištěná kdykoli v průběhu
celého pětiletého období 2,0 (95% CI: 1,6 - 2,5) na 1000 inzercí. Kojení v době zavedení a
zavedení do 36 týdnů po porodu byly potvrzeny jako rizikové faktory i v podskupině
sledované po dobu 5 let.

Riziko perforace může být zvýšené u žen s dělohou fixovanou v retroverzi.
Opětovné vyšetření po zavedení se má řídit pokyny uvedenými výše v oddíle "Lékařské
vyšetření/sledování", které mohou být u žen s rizikovými faktory pro perforaci v případě
klinické indikace upraveny.

• Karcinom prsu

Meta-analýza z 54 epidemiologických studií ukázala, že u žen užívajících kombinovanou
perorální antikoncepci (COCs), zejména estrogen progestagenové přípravky, existuje mírně
zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu. Toto zvýšené riziko postupně
klesá v průběhu 10 let po ukončení užívání kombinované perorální antikoncepce. Vzhledem
k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen mladších 40 let, zvýšení počtu případů
diagnostikovaného karcinomu prsu u současných a dřívějších uživatelek kombinované
perorální antikoncepce je malý ve srovnání s celkovým rizikem karcinomu prsu. Riziko
karcinomu prsu u uživatelek pouze progesteronové perorální antikoncepce je pravděpodobně
stejného rozsahu jako riziko spojené s kombinovanou perorální antikoncepcí. Pro přípravky
obsahující pouze progestagen je důkaz založen na mnohem menší populaci uživatelek a je
proto méně přesvědčivý než pro kombinovanou perorální antikoncepci.

Riziko u postmenopauzálních žen
Riziko vzniku karcinomu prsu je zvýšené u postmenopauzálních žen užívajících systémovou
(tj. perorální nebo transdermální) hormonální substituční terapii (HRT). Toto riziko je vyšší u
kombinované estrogen-progestagenové hormonální substituční terapie než u pouze






Stránka 8 z
estrogenové hormonální substituční terapie. Informace o estrogenové složce přípravku má být
rovněž konzultována.
Dostupné údaje ukazují, že Mirena nezvyšuje riziko rakoviny prsu u pre-menopausálních žen
do 50 let věku. Kvůli omezené expozici v klinických studiích s Mirenou při indikaci ochrana
endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny nejsou dostatečné
údaje pro potvrzení nebo vyvrácení rizika rakoviny prsu při použití Mireny v této indikaci.

• Mimoděložní těhotenství

U žen s mimoděložním těhotenstvím v anamnéze, po chirurgickém zákroku na vejcovodech
nebo po prodělaném zánětlivém onemocnění pánve je vyšší riziko mimoděložního
těhotenství. Jestliže se vyskytne bolest v podbřišku, má se vzít v úvahu možnost
mimoděložního těhotenství, zvláště pokud se nedostaví menstruace nebo pokud žena
s amenoreou začne krvácet. Absolutní riziko mimoděložního těhotenství u žen používajících
Mirenu je nízké v důsledku celkově snížené pravděpodobnosti otěhotnění u žen používajících
Mirenu v porovnání s ženami, které žádnou kontracepci neužívají. V rozsáhlé prospektivní
srovnávací neintervenční kohortové studii se sledovacím obdobím 1 rok byla četnost
ektopického těhotenství u Mireny 0,02 %. V klinických studiích byla absolutní četnost
mimoděložního těhotenství u Mireny přibližně 0,1 % za rok, ve srovnání s 0,3-0,5 % za rok u
žen, které žádnou kontracepci neužívají. Nicméně pokud žena otěhotní se zavedenou
Mirenou, pravděpodobnost, že toto těhotenství je mimoděložní, se zvyšuje.

• Ztracená vlákna

Jestliže při kontrolních vyšetřeních nejsou na děložním hrdle viditelná vlákna, je třeba
vyloučit možnost těhotenství. Vlákna mohou být vtažena do dělohy nebo do cervikálního
kanálu a mohou se znovu objevit během další menstruace. Jestliže bylo vyloučeno
těhotenství, lze obvykle vlákna najít při jemné sondáži pomocí vhodného nástroje. Pokud se
vlákna nenajdou, je třeba zvážit možnost expulze nebo perforace. Pro stanovení polohy
Mireny lze využít ultrazvuk. Není-li ultrazvuk dostupný, nebo není-li vyšetření úspěšné, může
být použit rentgen.

• Zvětšené folikuly

Vzhledem k tomu, že kontracepční účinek Mireny je dán převážně lokálním působením, u
fertilních žen obvykle zůstává zachován ovulační cyklus s rupturou folikulů. Atrezie folikulu
je někdy opožděná a folikulogeneze pokračuje. Tyto zvětšené folikuly nelze klinicky rozlišit
od ovariálních cyst. Zvětšené folikuly byly jako nežádoucí účinek hlášeny přibližně u 12 %
žen s IUS Mirena. Většina těchto folikulů je asymptomatická, někdy však mohou být
doprovázeny bolestí v oblasti pánve nebo dyspareunií.

Ve většině případů zvětšené folikuly spontánně zmizí během dvou až tří měsíců. Pokud se tak
nestane, doporučuje se pokračovat v kontrole ultrazvukem a učinit další diagnostická/
terapeutická opatření. Vzácně může být nezbytné provést chirurgický zákrok.

• Psychiatrické poruchy







Stránka 9 z
Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální
antikoncepce (viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem
sebevražedného chování a sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady
a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.


Důležité informace o některých složkách přípravku Mirena
Tělo Mireny ve tvaru T obsahuje síran barnatý, který tak činí tělísko viditelné při
rentgenovém vyšetření.
• Bezpečnostní opatření při odstranění
Použití nadměrné síly/ostrých nástrojů při odstraňování může způsobit poškození zařízení (viz
bod 4.2). Po vyjmutí Mireny je proto třeba zařízení zkontrolovat, aby bylo zajištěno, že je
zcela odstraněno.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: je třeba se seznámit s informacemi o přípravku současně užívaných léků na
předpis, aby se identifikovaly potenciální interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Mirena

Interakce mohou nastat u léčiv, která indukují nebo inhibují mikrozomální enzymy, což může
vést ke zvýšení nebo snížení clearance pohlavních hormonů.

Látky zvyšující clearance levonorgestrelu, např.:
Fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a možná také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou.
Vliv těchto léků na účinnost přípravku Mirena není znám, ale není považován za velmi
důležitý z důvodu lokálního mechanizmu účinku.

Látky s různými účinky na clearance levonorgestrelu:
Při současném podávání s pohlavními hormony může mnoho inhibitorů proteázy HIV / HCV
a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy snižovat nebo zvyšovat plazmatickou
koncentraci progestinu.

Látky, které snižují clearance levonorgestrelu (enzymové inhibitory), např.:
Silné a střední inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin, erythromycin),
diltiazem a grapefruitový džus mohou zvýšit plasmatickou koncentraci progestinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

• Těhotenství
Použití přípravku Mirena v těhotenství nebo při podezření na těhotenství je kontraindikováno
(viz 4.3 Kontraindikace).
Pokud žena otěhotní se zavedeným přípravkem Mirena, systém musí být co nejdříve
odstraněn, protože jakákoli kontracepce ponechaná in situ může zvýšit riziko potratu nebo
předčasného porodu.






Stránka 10 z
Odstranění Mireny nebo sondáž dělohy může také vyvolat spontánní potrat. Musí být
vyloučeno mimoděložní těhotenství.
Pokud si žena přeje, aby těhotenství pokračovalo, přestože systém nelze vyjmout, je nutné ji
informovat o rizicích a důsledcích případného předčasného porodu pro dítě. Průběh takového
těhotenství je třeba pečlivě monitorovat. Ženu je třeba poučit, aby hlásila všechny příznaky,
které by mohly znamenat komplikace těhotenství, např. křečovité bolesti břicha s horečkou.

Navíc nelze vyloučit zvýšené riziko virilizačních účinků na plod ženského pohlaví vzhledem
k intrauterinní expozici levonorgestrelu. Byly zaznamenány ojedinělé případy maskulinizace
zevních genitálií plodu ženského pohlaví po lokální expozici levonorgestrelu během
těhotenství se zavedeným IUS s levonorgestrelem.

• Kojení
Denní dávka levonorgestrelu a jeho koncentrace v krvi jsou u přípravku Mirena nižší než u
jiných hormonálních kontraceptiv, ačkoliv byl levonorgestrel zjištěn v mateřském mléce.
Přibližně 0,1 % dávky levonorgestrelu je dodáváno dítěti během kojení. Není však
pravděpodobné, že by při dávce uvolněné z Mireny, která je zavedena v děložní dutině,
existovalo pro dítě nějaké riziko.

Při používání přípravku Mirena za 6 týdnů po porodu nebyl prokázán žádný negativní vliv na
růst a vývoj dítěte. Kontracepční metody tvořené pouze progestagenem nemají vliv na
množství ani na kvalitu mateřského mléka. Vzácně je u žen používajících Mirenu v období
kojení hlášeno děložní krvácení.

• Fertilita
Po vyjmutí Mireny se fertilita vrací k normě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie hodnotící vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Po zavedení Mireny se u většiny žen objevují změny menstruačního krvácení. Během prvních
90 dní po pomenstruačním zavedení Mireny se u 22 % žen vyskytuje prodloužené krvácení a
u 67 % žen nepravidelné krvácení, na konci prvního roku po zavedení se výskyt
prodlouženého krvácení snižuje na 3 %, nepravidelného krvácení na 19 %. Současně během
prvních 90 dní ženy trpí amenoreou v 0 % a méně častým krvácením v11 %, na konci prvního
roku po zavedení se výskyt amenorey zvyšuje na 16 % a v případě méně častého krvácení na
57 %. Na konci 8. roku po zavedení Mireny je výskyt prodlouženého krvácení u 3 %
uživatelek, nepravidelného krvácení u 10 %, amenorey u 34 % a méně častého krvácení u
26 % uživatelek.

Při použití Mireny v kombinaci s kontinuální estrogenovou substituční terapií postupně
přestane většina žen během prvního roku menstruovat.







Stránka 11 z
Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Frekvence nežádoucích účinků hlášených po zavedení Mireny jsou souhrnně uvedeny
v následující tabulce. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté ( 1/10), časté (
1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až < 1/1000) a není
známo. Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky podle MedDRA tříd orgánových systémů
(MedDRA SOCs). Frekvence je vyjádřením hrubého výskytu událostí pozorovaných
v klinických studiích v indikaci kontracepce a idiopatická menoragie / silné menstruační
krvácení, zahrnující 5091 žen a 13 320 žen-rok.

Nežádoucí účinky v klinických studiích v indikaci ochrana před endometriální hyperplazií
během estrogenové substituční terapie (zahrnující 511 žen a 1218,9 žen-rok) byly pozorovány
s podobnou frekvencí, pokud není v poznámce pod čarou uvedeno jinak.


Tabulka2: Nežádoucí účinky

Třída orgánových
systémů

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Psychiatrické
poruchy
Depresivní
nálada/ Deprese
Nervozita
Snížené libido


Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Cévní poruchy Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Nauzea
Břišní distenze
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné

Alopecie
Hirsutismus
Pruritus
Ekzém
Chloasma/
kožní
hyperpigmentace

Vyrážka
Kopřivka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad**











Stránka 12 z
Třída orgánových
systémů

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Benigní
ovariální cysty
Krvácení z
dělohy/pochvy
včetně
špinění,
oligomenorey,
amenorey
Pánevní bolest
Dysmenorea
Poševní výtok*
Vulvovaginitida*
Citlivost Bolest
prsou
Expulze
intrauterinního
kontracepčního
inzertu
Perforace
dělohy***
Pánevní
zánětlivé
onemocnění
Endometritida
Cervicitida/
abnormální
nález ve stěru
hrdla děložního
(Pap), skupina II


Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Edém
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti

Pro popis určitých reakcí, jejich synonym a příbuzných stavů jsou použity nejvhodnější
termíny dle MedDRA.
*Studie ochrany endometria: časté
**Studie ochrany endometria: velmi časté
*** Tato frekvence je založena na rozsáhlé prospektivní srovnávací neintervenční kohortové
studii u uživatelek IUD, která ukázala, že zavedení v období kojení a do 36 týdnů po porodu
jsou nezávislé rizikové faktory pro perforaci (viz bod 4.4.). V klinických studiích s
přípravkem Mirena, kde byly vyloučeny kojící ženy, byla frekvence perforace “vzácná”.

Samostatná studie s 362 ženami, které používaly Mirenu déle než 5 let, prokázala konzistentní
profil nežádoucích účinků v 6. až 8. roce.

4.8.3 Popis vybraných nežádoucích účinků

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím:
Pokud žena otěhotní se zavedenou Mirenou, relativní riziko mimoděložního těhotenství je
zvýšeno (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Partner může během pohlavního styku cítit vlákna pro vyjmutí systému.
Poruchy prsu:
Riziko rakoviny prsu není známo, pokud je Mirena používána v indikaci ochrana před
endometriální hyperplazií během estrogenové substituční terapie. Byly hlášeny případy
rakoviny prsu (frekvence není známa, viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).






Stránka 13 z

Poranění, otravy a procedurální komplikace:
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s procesem zavádění nebo vyjímání
Mireny:
Procedurální bolest, procedurální krvácení, vazovagální reakce související se zaváděním se
závratí nebo synkopou. Proces může u pacientek s epilepsií vyvolat epileptický záchvat.

Infekce a infestace:
Po zavedení IUD byly hlášeny případy sepse (včetně sepse způsobené streptokoky skupiny A)
(viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Není relevantní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: G02BAFarmakoterapeutická skupina: nitroděložní tělísko s progestinem

Levonorgestrel je progestagen s anti-estrogenní aktivitou, který se v gynekologické praxi
používá různým způsobem: jako progestagenová složka perorálních antikoncepčních
prostředků, při hormonální substituční terapii nebo samostatně ve formě progestagenových
antikoncepčních pilulek a podkožních implantátů. Levonorgestrel lze aplikovat také přímo do
děložní dutiny pomocí nitroděložního tělíska, což umožňuje podávání velmi malých denních
dávek, protože se hormon uvolňuje přímo do cílového orgánu.

Mirena má převážně lokální progestagenní účinek v dutině děložní. Vysoká koncentrace
levonorgestrelu v endometriu tlumí endometriální estrogenové a progesteronové receptory,
snižují tak citlivost endometria vůči cirkulujícímu estradiolu. Výsledný efekt je silně
antiproliferativní. V endometriu jsou patrné morfologické změny a mírná reakce na cizí
těleso. Zahuštění cervikálního hlenu brání průniku spermií cervikálním kanálem. Místní






Stránka 14 z
prostředí uvnitř dělohy a vejcovodů inhibuje mobilitu a funkci spermií a brání tak oplodnění.
U některých žen dochází k inhibici ovulace.

Kontracepční účinnost Mireny byla sledována v 5 velkých klinických studiích s 3 330 ženami
používajících Mirenu. Kontracepční účinnost během prodlouženého používání delšího než let byla sledována u 362 žen v klinické studii s Mirenou, 221 žen dokončilo 8. rok studie.
Během 6. až 8. roku používání Mireny byl Pearl Index 0,28 [95% CI (0,03; 1,00)].

Tabulka 3: Kumulativní četnost selhání (%) a Pearl index

Rok Kumulativní četnost selhání (%)*
(95% CI)
Pearl Index
(95% CI)
Kontracepční účinnost během let 1-5
(n= 3330, Poolované údaje ze studií do 5 let používání)
Rok 1 0,20 (0,09, 0,46) 0,21 (0,08, 0,45)
Roky 1-5 0,71 (0,37, 1,33)

Kontracepční účinnost během 6 až 8 let
(n=362, Mirena Prodloužená studie )
Rok 6 0,29 (0,04, 2,05) 0,34 (0,01, 1,88)
Rok 7 0,40 (0,01, 2,25)
Rok 8 0,00 (0,00, 1,90)
Rok 6 až 8 0,68 (0,17, 2,71) 0,28 (0,03, 1,00)
*metoda Kaplan-Meier




Četnost selhání zahrnuje i těhotenství způsobená nepozorovanou expulzí nebo perforací.
Podobná kontracepční účinnost byla pozorována ve velké postmarketingové studii s více než
17000 uživatelkami Mireny. Protože používání Mireny nevyžaduje denní aktivní spolupráci
ženy, je četnost těhotenství při „běžném použití“ podobná četnosti, která byla pozorována
v kontrolovaných klinických studiích („perfektní použití“).

Aplikace Mireny neovlivňuje budoucí fertilitu. Přibližně 80 % pacientek, které si přály
otěhotnět, počaly během 12 měsíců po vyjmutí systému.

Průběh menstruačního cyklu je výsledkem přímého působení levonorgestrelu na endometrium
a není obrazem ovariálního cyklu. U žen s různým průběhem krvácení není zřejmý rozdíl ve
vývoji folikulů, v ovulaci nebo v tvorbě estradiolu a progesteronu. V procesu inaktivace
proliferace endometria může stoupnout počet dní špinění v prvních měsících používání. Poté
má výrazná suprese endometria za následek redukci délky a intenzity menstruačního krvácení






Stránka 15 z
během používání Mireny. Slabé krvácení často přejde až v oligomenoreu nebo amenoreu.
Ovariální funkce je normální a hladiny estradiolu se udržují dokonce i u žen s amenoreou.

Mirenu lze úspěšně využít při léčbě idiopatické menoragie. U žen s menoragií jsou na konci
třetího měsíce menstruační ztráty krve sníženy o 62 – 94 % a na konci šestého měsíce
používání nižší o 71 – 95 %. Ve srovnání s endometriální ablací nebo resekcí byla u Mireny
prokázána stejná účinnost na snížení menstruační ztráty krve až do dvou let. U menoragie
vyvolané submukózními fibroidy však může být reakce méně příznivá. Díky slabšímu
krvácení stoupá koncentrace krevního hemoglobinu. Mirena také zmírňuje obtíže při
dysmenoree.

Účinnost Mireny v prevenci endometriální hyperplazie během kontinuální terapie estrogeny je
stejně dobrá jak při orální aplikaci estrogenů, tak při transdermální aplikaci. Frekvence
hyperplazie pozorovaná při léčbě samotnými estrogeny je až 20 %. V klinických studiích,
kterých se zúčastnilo celkem 634 perimenopauzálních a postmenopauzálních uživatelek
Mireny, nebyl pozorován žádný případ endometriální hyperplazie během sledování trvajícího
od jednoho až do pěti let.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Léčivou látkou Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel je uvolňován přímo do děložní
dutiny. V tabulce 3 jsou uvedeny odhadované rychlosti uvolňování in vivo pro různé časové
úseky.

Tabulka 4. Odhadované rychlosti uvolňování in vivo u přípravku Mirena
Čas Odhadované rychlosti uvolňování in vivo [μg/24 hodin]

24 dní po zavedení 60 dní po zavedení 1 rok po zavedení 3 roky od zavedení 5 let po zavedení 8 let po zavedení Průměr během 1 roku Průměr během 3 let Průměr během 5 let Průměr během 6 let


Absorpce
Na základě měření sérových koncentrací se po zavedení levonorgestrel ihned uvolňuje do
děložní dutiny. Více než 90 % uvolněného levonorgestrelu je systémově dostupných.

Po zavedení Mireny je levonorgestrel zjistitelný v séru za 1 hodinu. Maximální koncentrace






Stránka 16 z
v séru/plazmě je dosažena během 2 týdnů po zavedení a činí přibližně 180 ng/l (CV 38,3 %).
V souladu s klesajícím uvolňováním se snižuje i geometrický průměr koncentrace
levonorgestrelu v séru/plazmě průběžně, jak ukazuje tabulka 5.

Tabulka 5: Celkové plazmatické koncentrace LNG:
Čas po zavedení Celkové plazmatické koncentrace LNG: [ng/L] (geometrická CV%)
24 dní 175 (37,6)
měsíce 169 (37,1)
rok 159 (37,4)
roky 139 (37,8)
let 123 (38,2)
let 100 (39,9)


Vysoká koncentrace látky v děložní dutině vede k vysokému koncentračnímu gradientu přes
endometrium do myometria (více než 100násobný koncentrační spád endometrium-
myometrium) a k nízké koncentraci levonorgestrelu v séru (koncentrační spád endometrium-
sérum více než 1000).

U postmenopauzálních žen se zavedenou Mirenou současně používající ne perorální
estrogenovou léčbu, průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu klesá z 257 pg/ml (25. až
75. percentil: 186 pg/ml až 326 pg/ml) za 12 měsíců na 149 pg/ml (122 pg/ml až 180 pg/ml)
za 60 měsíců. Pokud je Mirena používána současně s perorální estrogenovou léčbou, je sérová
koncentrace levonorgestrelu za 12 měsíců zvýšena asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentil: pg/ml až 655 pg/ml) vzhledem k indukci SHBG perorálními estrogeny.


Distribuce

Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na globulin vázající
hormony pohlavních hormonů (SHBG). Méně než 2 % cirkulujícího levonorgestrelu je
přítomno jako volný steroid. Levonorgestrel se váže s vysokou afinitou k SHBG. Proto změny
koncentrace SHBG v séru vedou ke zvýšení (při vyšších koncentracích SHBG) nebo ke
snížení (u nižších koncentrací SHBG) celkové koncentrace levonorgestrelu v séru.
Koncentrace SHBG klesla v průměru zhruba o 20 % během prvních dvou měsíců po zavedení
Mireny, zůstala stabilní a poté se zvyšovala pouze mírně až do konce 8. roku používání.
Průměrný distribuční objem levonorgestrelu je asi 106 l.

Tělesná hmotnost a sérová koncentrace SHBG ovlivňují systémovou koncentraci
levonorgestrelu, to znamená, že nižší tělesná hmotnost a/nebo vyšší hladina SHBG zvyšují
koncentraci levonorgestrelu. U žen ve fertilním věku s nižší tělesnou hmotností (37 až 55 kg)
je průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu asi 1,5krát vyšší.


Biotransformace
Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Nejdůležitějšími metabolickými cestami
jsou redukce Δ4-3-oxo skupiny a hydroxylace v polohách 2a, 1β a 16β, následovaná
konjugací. CYP3A4 je hlavní enzym podílející se na oxidativním metabolismu LNG.






Stránka 17 z
Dostupné údaje in vitro naznačují, že CYP zprostředkované biotransformační reakce mohou
mít menší význam pro LNG ve srovnání s redukcí a konjugací.

Eliminace
Celková clearance levonorgestrelu z plasmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové
množství levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vyučovány stolicí
a močí ve vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece, reprezentovanými převážně metabolity je
přibližně 1 den.

Linearita/ nelinearita
Farmakokinetika levonorgestrelu závisí na koncentraci SHBG, která je ovlivněna estrogeny a
androgeny. Snížení koncentrace SHBG vede ke snížení celkové koncentrace levonorgestrelu v
séru, což ukazuje na nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu s ohledem na čas. Na základě
zejména lokálního účinku Mireny se neočekává žádný vliv na účinnost Mireny.

5.3 Předklinické údaje vztahujících se k bezpečnosti

Předklinická hodnocení bezpečnosti, založená na studiích farmakologické bezpečnosti,
pharmakokinetiky, toxicity, genotoxicity a studiích kancerogenního potenciálu
levonorgestrelu, neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka.
Levonorgestrel je osvědčený a dobře známý progestagen. Bezpečnostní profil při systémové
aplikaci je spolehlivě doložen. Studie na opicích, jimž bylo na 9 až 12 měsíců zavedeno
tělísko s levonorgestrelem, potvrdila místní farmakologický účinek s dobrou lokální tolerancí
a nepopsala žádné známky systémové toxicity. U králíků po nitroděložní aplikaci
levonorgestrelu nebyla popsána žádná embryotoxicita. Bezpečnost elastomeru tvořícího
rezervoár hormonu, polyethylenového materiálu a kombinace eleastomeru a levonorgestrelu
byla testována z hlediska genetické toxikologie ve standardních testovacích systémech in vitro
i in vivo. Biokompatibilita byla testována na myších, potkanech, morčatech a králících a v in
vitro testu. V žádném případě nebyla prokázána bio-inkompatibilita.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek:

Polyethylen, síran barnatý, hnědý oxid železitý, dimetikon.

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné zvláštní podmínky uchovávání.






Stránka 18 z

6.5 Druh obalu a obsah balení

Systém spolu s doplňky je zataven ve sterilním blistru PE/APET nebo PE/PETG, který je
uložen v krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Konkrétní pokyny pro zavádění jsou přiloženy v balení. Další informace jsou uvedeny také
v bodě 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“, odstavec Zavedení a
odstranění/výměna.
Protože technika zavádění je odlišná od ostatních IUD, je kladen zvláštní důraz na její správné
nacvičení.

Jakýkoliv nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG,
Kaiser-Wilhelm-Allee 1,
51373 Leverkusen,
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
17/372/97-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 14. 5. 1997
Datum posledního prodloužení registrace: 11. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 10.