Dasatinib zentiva

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v
klinických studiích (n = 2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo
pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů. U 2 712 dospělých pacientů s
chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíců (rozsah 0 až
93,2 měsíců).

V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby
přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců
(rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl
medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). U 188 pacientů v pediatrických studiích byl
medián léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců). V podskupině 130 pediatrických pacientů v
chronické fázi CML léčených dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíců (rozsah 0,1 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům
ukončena u 520 pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt perikardiálního
výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické populace. Ze pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány nežádoucí
účinky vedoucí k přerušení léčby.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických studiích a po uvedení dasatinibu užívaného v monoterapii na trh byly u léčených
pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 5).
Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů
nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté
pneumonie (včetně bakteriálních, virových a mykotických), infekce/zánět
horních cest dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru
– CMV), infekční enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů
s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie)


Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida, paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost vidění), suché oči
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie (včetně tachykardie), palpitace
Méně časté
infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na
elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně
ventrikulární tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T
vlna na elektrokardiogramu, zvýšený troponin


Vzácné
cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava,
prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba
srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/flutter síní
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté
gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenické kolitidy),
gastritida, zánět sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie,
abdominální distenze, zácpa, onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté
pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním
gastrointestinálním traktu, ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie,
gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika, hyperhidróza
Méně časté
neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida,
kožní vřed, bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskoskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom,
intrakraniální krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom
a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci,
pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání,
městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční
frakci a ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a
ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný
erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní
vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku,
papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže,
toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.


f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se
určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s konkomitantním léčivým
přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém,
edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém
způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok
varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba dasatinibem se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML (viz
bod 4.4).

Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících dasatinib (viz bod
4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako „retence tekutin“. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %),
superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %) a
perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního
edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl v průběhu
času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v
60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem pacientů. 17 pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky, 18 mělo 4 až nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů).
Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4)
související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Medián trvání
pleurálního výpotku (všech stupňů) byl 283 dnů (~40 týdnů).
Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání dasatinibu a použitím
diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4). Mezi
pacienty s pleurálním výpotkem (n = 73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo 45 (62 %)
přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla
podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak
kortikosteroidy, tak diuretika. 9 (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny
(torakocentéza).
% pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat


odpovědi. Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 %
dosáhlo MMR a 50 % dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz bod
4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity,
dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem QTcF > 500 ms (viz bod 4.4). Po
minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli QTcF > 500 ms.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly
hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody.
Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě
intervalu QTcF 4-6 ms při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 ms.
Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno
prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil QTcF na > 500 ms (viz
bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod
4.4).

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu
pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg
dvakrát denně.
Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při dávce 100 mg jednou denně (viz
Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byl měsíců (rozmezí 1 až 91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.



Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze III
(chronická fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib)a
Minimální 2leté
sledování
Minimální 5leté
sledování
Minimální 7leté
sledování
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální edém 18 2 24 4 28 Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení
1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze III hlášené u populace (n = 165) při doporučené zahajovací dávce
100 mg jednou denně.

Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl
studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný
profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně n = Všechny stupně Stupně Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční selhání / srdeční dysfunkceb 1 Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze III u populace (n = 304) při doporučené zahajovací
dávce 140 mg jednou denně ve 2letém sledování po skončení studie.
b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny 2 studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib
podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů podáván
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii z pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím
režimu (2 týdny léčby následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů užívalo
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině

pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl
medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
(1,6 %) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto pediatrických studiích s frekvencí > 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a
proto není zahrnutý do tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u > 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií (n = 126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně Febrilní neutropenie 27,0 26,Nauzea 20,6 5,Zvracení 20,6 4,Bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,Horečka 12,7 5,Bolest hlavy 11,1 4,Snížená chuť k jídlu 10,3 4,Únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4:
neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML léčených dasatinibem, u kterých se objevila
myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla zlepšil po
krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u 1,6 %
pacientů. Po minimálně 60měsíčním sledování celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu
myelosuprese stupně 3 nebo 4 činil 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
(trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v
tabulce 8.



Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u
pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema
Chronická fáze
(n = 165)b
Akcelerovaná
fáze
(n = 157)c
Myeloidní
blastická fáze
(n = 74)c
Lymfoidní
blastická fáze
a Ph+ ALL
(n = 168)c
Procento (%) pacientů
Hematologické
parametry

Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze III ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (stupeň ≥ 25 – < 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupeň 4 < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byl podobný po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs. %) a anemie (13 % vs. 13 %).
U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u % pacientů léčených dasatinibem hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo
hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu
stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto biochemickým
laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší
četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve 4 léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze CML a
Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 % pacientů
napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém
okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný
vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia.
Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech
fázích CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní
blastickou fází CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v
chronické fázi CML a častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.



Pediatrická populace
Bezpečnostní profil přípravku dasatinib podávaný jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu
podávaný v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým
bezpečnostním profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s
výjimkou nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u
pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek,
dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji méně často
hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání
a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek