Dasatinib zentiva

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA02.

Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je


silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6-0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu
multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární
koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a Ph+
ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly trvalé
ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny 4 jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).

Byly provedeny 2 randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena 1 otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML - nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo s imatinibem v dávce 400 mg jednou denně.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi
(cCCyR) za 12 měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby
trvání odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k
dosažení MMR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky
účinnosti zahrnovaly výskyt CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dasatinibem a 260 s imatinibem.
Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s


dasatinibem, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví
(ženy 44 %, resp. 37 %) a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před
zahájením léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve
skupině s dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké
riziko 19 %, resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem
a 81 % ze skupiny imatinibu bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v
důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 %
pacientů léčených imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny dasatinibu a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.
Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených
dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
dasatinibu dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s pacienty ve
skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými
podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením
léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML
Dasatinib
n = Imatinib
n = p-hodnota
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících

cCCyRa
CCyRb
ve 24 měsících
cCCyRa
CCyRb
ve 36 měsících
cCCyRa
CCyRb
ve 48 měsících
76,8% (71,2–81,8)

85,3% (80,4-89,4)
66,2% (60,1–71,9)

73,5% (67,7-78,7)
p < 0,007*

⎯

80,3%

74,2%

⎯
87,3% 82,3% ⎯

82,6%

77,3%

⎯
88,0% 83,5% ⎯

82,6%

78,5%

⎯


cCCyRa
CCyRb
v 60 měsících
cCCyRa
CCyRb
87,6% 83,8% ⎯

83,0%

78,5%

⎯
88,0% 83,8% ⎯
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1% (45.9–58.3) 33,8% (28.1–39.9) p < 0,00003*
24 měsíců 64,5% (58.3-70.3) 50% (43.8-56.2) ⎯
36 měsíců 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯
48 měsíců 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯
60 měsíců 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p = 0, Poměr rizika (HR)
ve 12 měsících (99,99% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0 - 2,3) p < 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2 - 3,4) p < 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4 - 1,4) p < 0, ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,49 (1,22 - 1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34 - 2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55 - 1,10)
ve 36 měsících (95% CI)
⎯
Doba k dosažení cCCyR 1,48 (1,22 - 1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR

Doba k dosažení cCCyR
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR

Doba k dosažení cCCyR
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR
1,59 (1,28 - 1,99)
0,77 (0,53 - 1,11)
ve 48 měsících (95% CI)
1,45 (1,20 - 1,77)
1,55 (1,26 - 1,91)
0,81 (0,56 - 1,17)
v 60 měsících (95% CI)
1,46 (1,20 - 1,77)
1,54 (1,25 - 1,89)
0,79 (0,55 - 1,13)
⎯
⎯

⎯
⎯
⎯

p = 0,p < 0,p = 0,a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve 2 po sobě
jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.




c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,% na mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou
kumulativní výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické
významnosti.
CI: interval spolehlivosti.

Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,měsíců ve skupině s imatinibem u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické
odpovědi. Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině s
dasatinibem a 15,0 měsíců ve skupině s imatinibem. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými
výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do
dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplana-Meiera



Dasatinib ------ Imatinib
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZIKA (95% CI)
Dasatinib Imatinib Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25–1,89)

Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % ve skupině u dasatinibu, resp. 30 % ve skupině u imatinibu), v měsících (70 % a 56 %), v 9 měsících (75 % a 63 %), ve 24 měsících (80 % a 74 %), v 36 měsících
(83 % a 77 %), ve 48 měsících (83 % a 79 %) a v 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu s
primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinibu,
resp. 0,4 % pro skupinu imatinibu), v 6 měsících (27 % a 8 %), v 9 měsících (39 % a 18 %), ve PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH

MĚSÍCE


měsících (46 % a 28 %), ve 24 měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících
(73 % a 60 %) a v 60 měsících (76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem
účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III u
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců od randomizace
n
Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve
skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou imatinibu (54,1 % vs. 45 %). Podíl pacientů, kteří
dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,0032 % (4,5-log snížení), byl vyšší ve skupině dasatinibu
oproti skupině imatinibu (44 % vs. 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
Ve 4. roce
73 %, p <.V 5. roce
76 %, p <.Ve 2. roce
64 %, p <.Ve 3. roce
67 %, p <.V 1. roce
46 %, p <.%
s MMR



Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III
u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML


počet měsíců od randomizace
n
Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně
Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %,
resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL ≤ 10 % ve měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s
časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a
vyšší míru celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících

Dasatinib n = Pacienti s BCR-
ABL
≤ 10% ve měsících
Pacienti s BCR-
ABL
> 10% ve měsících
Počet pacientů (%)
Transformace u pacientů za 60 měsíců, n/N (%)
Výskyt pacientů přežívajících bez progrese (PFS) za 60 měsíců (95% CI)
Výskyt celkově přežívajících pacientů (OS) za 60 měsíců (95% CI)
198 (84,3)
6/198 (3,0)
92,0% (89,6 - 95,2)
93,8% (89,3 - 96,4)
37 (15,7)
5/37 (13,5)
73,8% (52,0 - 86,8)
80,6% (63,5 - 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Výskyt OS byl
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.
V 5. roce
42 %, p <.Ve 4. roce
34 %, p <.0055 Ve 3. roce
24 %, p <.V 1. roce
%, p <.Ve 2. roce
19 %, p <.% s
MR4.



Obrázek 4: „Landmarkový graf“ celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni (≤ 10 %
nebo > 10 %) po 3 měsících léčby ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s
chronickou fází CML


MĚSÍCE
Rizikoví pacienti
←10 % 198









187 187 184

180 179 179 177 171
54

> 10 % 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 ≤ 10 % ------ > 10 %
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN (95% CI) POMĚR RIZIKA (95% CI)
≤ 10 % 14/198 .(. - .)
> 10 % 8/37 .(. - .)
0,29 (0,12 - 0,69)

Progrese onemocnění byla definována jako úbytek leukocytů navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) 60 měsíců byl 88,9 % (CI: 84 - 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak imatinibu. Ve měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů léčených
dasatinibem (n = 8;3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované procento
přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6 - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI:
85,2 - 92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01, 95 %
CI: 0,58–1,73, p = 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.

Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny 2 klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k imatinibu; primárním
cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).

PODÍL PŘEŽIVŠÍCH



Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď
do skupiny dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do
alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na
imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a měsíců ve skupině s imatinibem.
Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí kompletní hematologická odpověď
(CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace pacientů. Předchozí velká cytogenetická
odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů
ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu > měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců). Ve
skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením (cross-
over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR)
před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců, došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem
(36 %) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla
hlášena kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní
cytogenetická odpověď (CCyR) dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování
(medián 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %) a u
33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné skupiny. Z
pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 %
pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 %
CI: [85 - 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 - 100 %]) u
imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 % (95 % CI:
[82 - 98%]) u dasatinibu (CCyR 94%, 95 % CI: [87 - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 - 100 %]) u
imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese (PFS) 1 rok byl 91 % (% CI: [85 - 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 - 91 %]) s imatinibem. Podíl
pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78 - 93 %]) ve skupině s dasatinibem a
65 % (95 % CI: [43 - 87 %]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou
léčbu (chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.).

Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle
RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupiny 29 % pro
dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k signifikantní
toxicitě, která zabránila další léčbě).


Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních
pacientů a 99 intolerantních pacientů). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 61 měsíců. Většina
pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem delší než 3 roky. Většina rezistentních
pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem podstoupilo 35 %
pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu. V
průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli velké
cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo dosaženo mediánu trvání MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 - 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u % pacientů (95 % CI: [83 - 93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR 1 rok,
byl 97 % (95 % CI: [94 - 99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 - 95 %]). 42 % pacientů
rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s dasatinibem
MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří
měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci
(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný výskyt PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 - %]) a 75 % (95 % CI: [69 - 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl
odhadovaný výskyt PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95 - 100%]) a 94% (95 % CI: [88 - 99 %]) za roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib
a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení
léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud
léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 % (zhodnoceno
u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od
diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68% (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby


byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud léčena po
dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % (všech 22 léčených
pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem v dávce 70 mg
dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení
léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno
po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených
pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Je pozoruhodné, že byla rychle
dosažena velká hematologická odpověď (MaHR) (většinou do 35 dnů od podání první dávky
dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiícha fáze II s dasatinibem

Chronická
(n = 387)
Akcelerovaná
(n = 174)a
Myeloidní
blastická
(n = 109)a
Lymfoidní
blastická
(n = 48)a
Ph+ ALL
(n = 46)
Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
1. rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2. rok n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese 1. rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2. rok 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Celkem
1. rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2. rok 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz
bod 4.2 doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): (MaHR) = kompletní
hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL).
CHR (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v
periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤
100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 - 35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 - 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a: neuplatňuje se; CI: konfidenční interval; ULN: horní hranice normálního rozpětí.

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.



Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické
krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny 2 randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u imatinib-
rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití bez další
progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib,
bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou
denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud léčené
pacienty s minimálně 5letým sledováním (n = 205) byl 59 měsíců (rozpětí 28 až 66 měsíců). Medián
léčení byl 29,8 měsíců (rozpětí < 1 až 92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém sledování.

Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového
parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95% CI [-6,8 - 10,6 %]); nicméně léčebný režim100 mg
jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce
12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: na imatinib
rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi CML (2leté výsledky)a
Všichni pacienti
Imatinib rezistentní pacienti
n = n = Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92% (86 - 95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63% (56 - 71)
Imatinib rezistentní pacienti 59% (50 - 68)
CCyR
Všichni pacienti 50% (42 - 58)
Imatinib rezistentní pacienti 44% (35 - 53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% CI)
Všichni pacienti 69% (58 - 79)
Imatinib rezistentní pacienti 72% (58 - 83)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Kompletní hematologická
odpověď (CHR) (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty
ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní
krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 - 35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 - 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR
ve vzorcích periferní krve.



Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: na
imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi CMLa

Minimální doba sledování
rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Imatinib rezistentní pacienti NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
Imatinib intolerantní pacienti NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90% (86 - 95) 80% (73 - 87) 51% (41 - 60) 42% (33 - 51)
Imatinib rezistentní pacienti 88% (82 - 94) 77% (68 - 85) 49% (39 - 59) 39% (29 - 49)
Imatinib intolerantní pacienti 97% (92 - 100) 87% (76 - 99) 56% (37 - 76) 51% (32 - 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96% (93 - 99) 91% (86 - 96) 78% (72 - 85) 65% (56 - 72)
Imatinib rezistentní pacienti 94% (90 - 98) 89% (84 - 95) 77% (69 - 85) 63% (53 - 71)
Imatinib intolerantní pacienti 100% (100 - 100) 95% (88 - 100) 82% (70 - 94) 70% (52 - 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, ≥ 30% zvýšení v Ph+
metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a
pacienti byli sledování do příhod včetně následné léčby.
n/a: neuplatňuje se.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88 - 98 %]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03 až měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s
režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;
95% CI [-7,1 - 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a
snášenlivosti. Výskyt odpovědi je uvedena v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilé stadium CML a Ph+ ALL (2leté výsledky)a

Akcelerovaná
(n = 158)
Myeloidní
blastická
(n = 75)
Lymfoidní
blastická
(n = 33)
Ph+ ALL
(n = 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59 - 74) (18 - 40) (26 - 61) (23 - 54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40 - 56) (10 - 28) (9 - 39) (19 - 49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13 - 26) (5 - 20) (9 - 39) (1 - 17)


MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31 - 47) (18 - 40) (34 - 69) (54 - 83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25 - 40) (10 - 28) (23 - 58) (34 - 66)
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod. 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech):
(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL)
CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤ 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0 - 35 %) odpovědi.
CI: interval spolehlivosti; ULN: horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR a
medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v
lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve 2 pediatrických studiích, v otevřené,
nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii fáze II,
84 pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze studie
fáze I a 29 z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu s imatinibem. 97 ze pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno tabletami dasatinibu v dávce 60 mg/m2 jednou denně
(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla. Pacienti byli léčeni
až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Klíčové cíle účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), hlavní cytogenetická odpověď
(MCyR) a hlavní molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
(n = 51)a (29,3 - 57,8) (52,1 - 79,2) (86,5 - 99,5) (86,5 - 99,5)
Před imatinibem 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
(n = 46)b (30,9 - 61,0) (56,5 - 84,0) (63,6 - 89,1) (68,6 - 92,2)


MCyR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
(n = 51)a (46,1 - 74,2) (78,6 - 96,7) (89,6 - 100) (89,6 - 100)
Před imatinibem 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
(n = 46)b (45,4 - 74,9) (68,6 - 92,2) (76,4 - 96,4) (76,4 - 96,4)
MMR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
(n = 51)a (2,2 - 18,9) (19,1 - 45,9) (42,2 - 70,7) (60,4 - 85,7)
Před imatinibem 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
(n = 46)b (6,3 - 28,9) (14,3 - 41,1) (25,1 - 54,6) (36,9 - 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety.
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívajících
perorální tablety.

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí
nebo intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a výskyt OS byl 82,4 %.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl u 51 pacientů s nově diagnostikovanou
CML-CP 24měsíční výskyt PFS 94,0 % (82,6 - 98,0), a 81,7 % (61,4 - 92,0) u 29 pacientů s CML-CP
s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově diagnostikovaných
pacientů 100 % a 96,6 % u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.

Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib
prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve
srovnání s doporučenou dávkou. U těchto pacientů byly CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR
45,5 % [95% CI: (28,1 - 63,6)] po 12 měsících.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byl hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších 1 roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. 82 pacientů dostávalo výhradně tablety
dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z nichž dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl
stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková chemoterapie).


Primárním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což odpovídalo 65,5 % (55,5 -
73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR
přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % (měřeno průtokovou
cytometrií).