Dasatinib zentiva

Klinicky relevantní údaje
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s
jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový
džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje
souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např.
dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a
potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod
4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu (viz bod 4.5).



Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz u
dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v
kombinaci s chemoterapií se má kompletní krevní obraz provést před zahájením každého cyklu
chemoterapie a podle klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má kompletní
krevní obraz provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8). Myelosuprese je v
zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS)
vyskytlo u 1 % pacientů. 1 případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií
CTC (Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 %
pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích
účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc
in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich
aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (%) ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených
dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou
dávkou dasatinibu (n = 548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL
léčených dasatinibem v doporučené dávce (n = 304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive
% pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 %
pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako jsou dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a


4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe,
kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz
bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla
hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
(viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval
QT) (viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů
s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dasatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí
účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 ms. V
každé skupině měl 1 pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s
leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle
Fridericiovy metody (QTcF) 4-6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné
změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze,


hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární
intervenci, prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým
známkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako jsou bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo
před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce
po těžkých nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají být
pravidelně monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou
spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který
užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přípravkem
dasatinibem přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a
stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s
nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Zentiva mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV.
Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se
obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu
přípravkem Dasatinib Zentiva, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení
pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 (4,6 %) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů
zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod
5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML,
a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1.
stupně.
V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení
růstu (viz bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce ve
stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.



Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento léčivý přípravek užívat.
Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.