DASATINIB ZENTIVA -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dasatinib Zentiva 20 mg potahované tablety
Dasatinib Zentiva 70 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dasatinib 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg dasatinibu.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 28 mg laktózy (jako
monohydrát).

Dasatinib 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 70 mg dasatinibu.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 97 mg laktózy (jako
monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Dasatinib Zentiva 20 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 5,6 mm, s „D7SB“
vyraženým na jedné straně a „20“ na druhé straně.

Dasatinib Zentiva 70 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 9,1 mm, s „D7SB“
vyraženým na jedné straně a „70“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dasatinib Zentiva je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
- nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní
leukemií (CML) v chronické fázi.
- chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
včetně imatinibu.
- Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či
intolerancí k předchozí léčbě.

Přípravek Dasatinib Zentiva je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
- nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP s
rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.
- nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování
Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze
(pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL)

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet nebo prášku pro perorální suspenzi. Dávku je
třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety
se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat
prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální
odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Zentiva u dětí mladších
než 1 rok nejsou zkušenosti.

Potahované tablety dasatinibu a prášek pro perorální suspenzi dasatinibu nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy prášek pro perorální
suspenzi na tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z tablet na
perorální suspenzi, tak mohou učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné
dávkování u těchto lékových forem.

Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Dasatinib Zentiva u pediatrických pacientů je uvedena
v tabulce 1.



Tabulka 1: Dávkování přípravku Dasatinib Zentiva tablety u pediatrických pacientů s
Ph+ CML-CP a Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv
ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární
odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a
MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL
kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše 2 let.
U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok
po transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Zentiva dostupný jako potahované tablety o
síle 20 mg a 70 mg. Pokud nelze dosáhnout správné dávky těmito silami, musí se použít přípravek
jiného držitele. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její
snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na mg jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia
CML nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická
odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)
Zahajovací dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg



Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo
vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů
s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází
CML (zahajovací dávka mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte léčbu, dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ x 109/l.
2. Obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.
3. Jestliže je počet
trombocytů < 25 x 109/l a/nebo
se opět objeví ANC < 0,5 x 109/l
po dobu > 7 dnů, zopakujte krok
a obnovte léčbu sníženou
dávkou 80 mg jednou denně v
druhé epizodě. Ve třetí epizodě
dále snižte dávku na 50 mg
jednou denně (u nově
diagnostikovaných pacientů)
nebo ji přerušte (u pacientů s
rezistencí či intolerancí k
předchozí léčbě, včetně
imatinibu).
Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML a
Ph+ ALL (zahajovací dávka
140 mg jednou denně)
ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace nebo biopsie kostní
dřeně).
2. Jestliže cytopenie
nesouvisí s leukemií, přerušte
léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l
a trombocyty ≥ 20 x 109/l, a
poté obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.
3. Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte krok 1 a
obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně (druhá
epizoda) nebo 80 mg jednou
denně (třetí epizoda).


4. Pokud cytopenie souvisí s
leukemií, zvažte zvýšení dávky
na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů.

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP
1. Jestliže cytopenie trvá více než týdny, zkontrolujte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirace kostní
dřeně nebo biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s
leukemií, přerušte léčbu, dokud ANC ≥
1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l, a
poté obnovte léčbu původní zahajovací
či sníženou dávkou.

3. Jestliže se opět objeví cytopenie,
zopakujte aspiraci/biopsii a obnovte
léčbu sníženou dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní
zahajovací
dávka
Snížení dávky
o 1 úroveň
Snížení dávky
o 2 úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů.
*nižší dávka tablet není dostupná.

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
(CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba přípravkem Dasatinib Zentiva se má
přerušit, a poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního
stupně a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Zentiva přerušit, a
jakmile začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba přípravkem Dasatinib Zentiva se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 x 109/l),
poté může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit
pokračování léčby přípravkem Dasatinib Zentiva.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou
v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří
dostávali 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to
nutné, snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL,
kteří dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně,


dále pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena 1 úroveň snížení dávky podle doporučení pro
snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během 1 týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů
nebo obou skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v
podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky
snížené o 1 stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve
snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s
přípravkem Dasatinib Zentiva (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib
Zentiva musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
- 40 mg denně u pacientů, kteří užívají 140 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.
- 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 100 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.
- 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 70 mg přípravku Dasatinib Zentiva denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Zentiva 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit
přerušení dávky přípravku Dasatinib Zentiva, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud
nebyl pacient převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před
opětovným zahájením léčby přípravkem Dasatinib Zentiva je nutná vymývací (washout) perioda v
délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na
rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů,
kteří dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky
tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu,
dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná washout perioda v délce
přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace
Starší populace
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti
na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat úpravu dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Zentiva
používat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin
(ze studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se
sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u


pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli
vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy).
Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální
insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Zentiva se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty s
CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, je také k dispozici prášek pro perorální suspenzi dasatinibu.
Přípravek Dasatinib Zentiva se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď
ráno, nebo večer (viz bod 5.2).
Přípravek Dasatinib Zentiva se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní údaje
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s
jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový
džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje
souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např.
dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a
potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod
4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu (viz bod 4.5).



Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz u
dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v
kombinaci s chemoterapií se má kompletní krevní obraz provést před zahájením každého cyklu
chemoterapie a podle klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má kompletní
krevní obraz provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8). Myelosuprese je v
zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS)
vyskytlo u 1 % pacientů. 1 případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií
CTC (Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 %
pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích
účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc
in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich
aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (%) ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených
dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou
dávkou dasatinibu (n = 548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL
léčených dasatinibem v doporučené dávce (n = 304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive
% pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 %
pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako jsou dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a


4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe,
kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz
bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla
hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
(viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval
QT) (viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů
s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dasatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí
účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 ms. V
každé skupině měl 1 pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s
leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle
Fridericiovy metody (QTcF) 4-6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné
změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze,


hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární
intervenci, prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým
známkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako jsou bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo
před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce
po těžkých nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají být
pravidelně monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou
spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který
užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přípravkem
dasatinibem přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a
stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s
nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Zentiva mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV.
Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se
obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu
přípravkem Dasatinib Zentiva, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení
pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 (4,6 %) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů
zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod
5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML,
a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1.
stupně.
V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení
růstu (viz bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce ve
stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.



Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento léčivý přípravek užívat.
Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol,
erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit koncentraci
dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných
inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na
bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce
dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho
klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují
aktivitu enzymu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné
přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat
metabolismus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů
CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory
CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto
enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je možné;
předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání dexamethasonu,
což pravděpodobně není klinicky významné.

Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve studii
jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou
dasatinibu koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po podání
jednorázové dávky 100 mg dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg
omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a Cmax dasatinibu
o 42 %. U pacientů léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H2 nebo
inhibitorů protonové pumpy (viz bod 4.4).

Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo AUC u
jednorázové dávky dasatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před
jednorázovou dávkou dasatinibu, v koncentraci dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní změny.
Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.4).



Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve
studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu,
což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
(např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy [ergotamin,
dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4).
Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody
antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na
plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Přípravek Dasatinib Zentiva se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu
dasatinibem nevyžaduje. Jestliže je přípravek Dasatinib Zentiva používán v průběhu těhotenství, musí
být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o
dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem Dasatinib Zentiva se má kojení ukončit.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem (viz bod
5.3). Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají poradit pacientům - mužům vhodného věku o
možných účincích dasatinibu na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení uchování
spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dasatinib Zentiva má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou
například závratě nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze
strojů doporučuje opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v
klinických studiích (n = 2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo
pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů. U 2 712 dospělých pacientů s
chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíců (rozsah 0 až
93,2 měsíců).

V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby
přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců
(rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl
medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). U 188 pacientů v pediatrických studiích byl
medián léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců). V podskupině 130 pediatrických pacientů v
chronické fázi CML léčených dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíců (rozsah 0,1 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům
ukončena u 520 pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt perikardiálního
výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické populace. Ze pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány nežádoucí
účinky vedoucí k přerušení léčby.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V klinických studiích a po uvedení dasatinibu užívaného v monoterapii na trh byly u léčených
pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 5).
Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů
nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté
pneumonie (včetně bakteriálních, virových a mykotických), infekce/zánět
horních cest dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru
– CMV), infekční enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů
s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie)


Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida, paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost vidění), suché oči
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie (včetně tachykardie), palpitace
Méně časté
infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na
elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně
ventrikulární tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T
vlna na elektrokardiogramu, zvýšený troponin


Vzácné
cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava,
prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba
srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/flutter síní
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté
gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenické kolitidy),
gastritida, zánět sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie,
abdominální distenze, zácpa, onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté
pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním
gastrointestinálním traktu, ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie,
gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika, hyperhidróza
Méně časté
neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida,
kožní vřed, bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskoskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom,
intrakraniální krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom
a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci,
pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání,
městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční
frakci a ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a
ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný
erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní
vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku,
papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže,
toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.


f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se
určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s konkomitantním léčivým
přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém,
edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém
způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok
varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba dasatinibem se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML (viz
bod 4.4).

Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících dasatinib (viz bod
4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako „retence tekutin“. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí
účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %),
superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %) a
perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního
edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl v průběhu
času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v
60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem pacientů. 17 pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky, 18 mělo 4 až nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů).
Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4)
související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Medián trvání
pleurálního výpotku (všech stupňů) byl 283 dnů (~40 týdnů).
Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání dasatinibu a použitím
diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4). Mezi
pacienty s pleurálním výpotkem (n = 73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo 45 (62 %)
přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla
podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak
kortikosteroidy, tak diuretika. 9 (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny
(torakocentéza).
% pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat


odpovědi. Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 %
dosáhlo MMR a 50 % dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz bod
4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity,
dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem QTcF > 500 ms (viz bod 4.4). Po
minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli QTcF > 500 ms.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem
bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových
intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly
hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody.
Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě
intervalu QTcF 4-6 ms při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 ms.
Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno
prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil QTcF na > 500 ms (viz
bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod
4.4).

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo
intolerancí na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu
pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg
dvakrát denně.
Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při dávce 100 mg jednou denně (viz
Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byl měsíců (rozmezí 1 až 91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.



Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze III
(chronická fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib)a
Minimální 2leté
sledování
Minimální 5leté
sledování
Minimální 7leté
sledování
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Všechny
stupně
Stupně
Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální edém 18 2 24 4 28 Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení
1 2 1 2 a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze III hlášené u populace (n = 165) při doporučené zahajovací dávce
100 mg jednou denně.

Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl
studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný
profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně n = Všechny stupně Stupně Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční selhání / srdeční dysfunkceb 1 Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze III u populace (n = 304) při doporučené zahajovací
dávce 140 mg jednou denně ve 2letém sledování po skončení studie.
b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny 2 studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib
podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů podáván
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii z pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím
režimu (2 týdny léčby následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů užívalo
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině

pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl
medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
(1,6 %) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto pediatrických studiích s frekvencí > 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a
proto není zahrnutý do tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u > 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií (n = 126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně Febrilní neutropenie 27,0 26,Nauzea 20,6 5,Zvracení 20,6 4,Bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,Horečka 12,7 5,Bolest hlavy 11,1 4,Snížená chuť k jídlu 10,3 4,Únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4:
neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML léčených dasatinibem, u kterých se objevila
myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla zlepšil po
krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u 1,6 %
pacientů. Po minimálně 60měsíčním sledování celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu
myelosuprese stupně 3 nebo 4 činil 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
(trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v
tabulce 8.



Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u
pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema
Chronická fáze
(n = 165)b
Akcelerovaná
fáze
(n = 157)c
Myeloidní
blastická fáze
(n = 74)c
Lymfoidní
blastická fáze
a Ph+ ALL
(n = 168)c
Procento (%) pacientů
Hematologické
parametry

Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anemie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze III ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie (stupeň ≥ 25 – < 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupeň 4 < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byl podobný po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs. %) a anemie (13 % vs. 13 %).
U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku
a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u % pacientů léčených dasatinibem hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo
hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu
stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto biochemickým
laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší
četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením
dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve 4 léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze CML a
Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 % pacientů
napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém
okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný
vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia.
Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech
fázích CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní
blastickou fází CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v
chronické fázi CML a častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil přípravku dasatinib podávaný jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu
podávaný v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým
bezpečnostním profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s
výjimkou nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u
pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek,
dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji méně často
hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání
a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé případy.
Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu 1 týdne bylo hlášeno u 2 pacientů a u obou se objevil
významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s myelosupresí stupně nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, mají být důkladně
monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA02.

Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je


silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6-0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu
multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární
koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a Ph+
ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly trvalé
ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny 4 jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).

Byly provedeny 2 randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena 1 otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML - nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo s imatinibem v dávce 400 mg jednou denně.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi
(cCCyR) za 12 měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby
trvání odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k
dosažení MMR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky
účinnosti zahrnovaly výskyt CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dasatinibem a 260 s imatinibem.
Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s


dasatinibem, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví
(ženy 44 %, resp. 37 %) a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před
zahájením léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve
skupině s dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké
riziko 19 %, resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem
a 81 % ze skupiny imatinibu bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v
důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 %
pacientů léčených imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny dasatinibu a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.
Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených
dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
dasatinibu dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s pacienty ve
skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými
podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením
léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML
Dasatinib
n = Imatinib
n = p-hodnota
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících

cCCyRa
CCyRb
ve 24 měsících
cCCyRa
CCyRb
ve 36 měsících
cCCyRa
CCyRb
ve 48 měsících
76,8% (71,2–81,8)

85,3% (80,4-89,4)
66,2% (60,1–71,9)

73,5% (67,7-78,7)
p < 0,007*

⎯

80,3%

74,2%

⎯
87,3% 82,3% ⎯

82,6%

77,3%

⎯
88,0% 83,5% ⎯

82,6%

78,5%

⎯


cCCyRa
CCyRb
v 60 měsících
cCCyRa
CCyRb
87,6% 83,8% ⎯

83,0%

78,5%

⎯
88,0% 83,8% ⎯
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1% (45.9–58.3) 33,8% (28.1–39.9) p < 0,00003*
24 měsíců 64,5% (58.3-70.3) 50% (43.8-56.2) ⎯
36 měsíců 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯
48 měsíců 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯
60 měsíců 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p = 0, Poměr rizika (HR)
ve 12 měsících (99,99% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0 - 2,3) p < 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2 - 3,4) p < 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4 - 1,4) p < 0, ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,49 (1,22 - 1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34 - 2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55 - 1,10)
ve 36 měsících (95% CI)
⎯
Doba k dosažení cCCyR 1,48 (1,22 - 1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR

Doba k dosažení cCCyR
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR

Doba k dosažení cCCyR
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR
1,59 (1,28 - 1,99)
0,77 (0,53 - 1,11)
ve 48 měsících (95% CI)
1,45 (1,20 - 1,77)
1,55 (1,26 - 1,91)
0,81 (0,56 - 1,17)
v 60 měsících (95% CI)
1,46 (1,20 - 1,77)
1,54 (1,25 - 1,89)
0,79 (0,55 - 1,13)
⎯
⎯

⎯
⎯
⎯

p = 0,p < 0,p = 0,a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve 2 po sobě
jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.




c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,% na mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou
kumulativní výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické
významnosti.
CI: interval spolehlivosti.

Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,měsíců ve skupině s imatinibem u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické
odpovědi. Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině s
dasatinibem a 15,0 měsíců ve skupině s imatinibem. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými
výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do
dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplana-Meiera



Dasatinib ------ Imatinib
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZIKA (95% CI)
Dasatinib Imatinib Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25–1,89)

Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % ve skupině u dasatinibu, resp. 30 % ve skupině u imatinibu), v měsících (70 % a 56 %), v 9 měsících (75 % a 63 %), ve 24 měsících (80 % a 74 %), v 36 měsících
(83 % a 77 %), ve 48 měsících (83 % a 79 %) a v 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu s
primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinibu,
resp. 0,4 % pro skupinu imatinibu), v 6 měsících (27 % a 8 %), v 9 měsících (39 % a 18 %), ve PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH

MĚSÍCE


měsících (46 % a 28 %), ve 24 měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících
(73 % a 60 %) a v 60 měsících (76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem
účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III u
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců od randomizace
n
Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve
skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou imatinibu (54,1 % vs. 45 %). Podíl pacientů, kteří
dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,0032 % (4,5-log snížení), byl vyšší ve skupině dasatinibu
oproti skupině imatinibu (44 % vs. 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
Ve 4. roce
73 %, p <.V 5. roce
76 %, p <.Ve 2. roce
64 %, p <.Ve 3. roce
67 %, p <.V 1. roce
46 %, p <.%
s MMR



Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III
u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML


počet měsíců od randomizace
n
Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně
Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %,
resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL ≤ 10 % ve měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s
časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a
vyšší míru celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících

Dasatinib n = Pacienti s BCR-
ABL
≤ 10% ve měsících
Pacienti s BCR-
ABL
> 10% ve měsících
Počet pacientů (%)
Transformace u pacientů za 60 měsíců, n/N (%)
Výskyt pacientů přežívajících bez progrese (PFS) za 60 měsíců (95% CI)
Výskyt celkově přežívajících pacientů (OS) za 60 měsíců (95% CI)
198 (84,3)
6/198 (3,0)
92,0% (89,6 - 95,2)
93,8% (89,3 - 96,4)
37 (15,7)
5/37 (13,5)
73,8% (52,0 - 86,8)
80,6% (63,5 - 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Výskyt OS byl
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.
V 5. roce
42 %, p <.Ve 4. roce
34 %, p <.0055 Ve 3. roce
24 %, p <.V 1. roce
%, p <.Ve 2. roce
19 %, p <.% s
MR4.



Obrázek 4: „Landmarkový graf“ celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni (≤ 10 %
nebo > 10 %) po 3 měsících léčby ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s
chronickou fází CML


MĚSÍCE
Rizikoví pacienti
←10 % 198









187 187 184

180 179 179 177 171
54

> 10 % 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 ≤ 10 % ------ > 10 %
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN (95% CI) POMĚR RIZIKA (95% CI)
≤ 10 % 14/198 .(. - .)
> 10 % 8/37 .(. - .)
0,29 (0,12 - 0,69)

Progrese onemocnění byla definována jako úbytek leukocytů navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) 60 měsíců byl 88,9 % (CI: 84 - 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak imatinibu. Ve měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů léčených
dasatinibem (n = 8;3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované procento
přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6 - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI:
85,2 - 92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01, 95 %
CI: 0,58–1,73, p = 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.

Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny 2 klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k imatinibu; primárním
cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).

PODÍL PŘEŽIVŠÍCH



Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď
do skupiny dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do
alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na
imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a měsíců ve skupině s imatinibem.
Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí kompletní hematologická odpověď
(CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace pacientů. Předchozí velká cytogenetická
odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů
ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu > měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců). Ve
skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením (cross-
over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR)
před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců, došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem
(36 %) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla
hlášena kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní
cytogenetická odpověď (CCyR) dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování
(medián 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %) a u
33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné skupiny. Z
pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 %
pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 %
CI: [85 - 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 - 100 %]) u
imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 % (95 % CI:
[82 - 98%]) u dasatinibu (CCyR 94%, 95 % CI: [87 - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 - 100 %]) u
imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese (PFS) 1 rok byl 91 % (% CI: [85 - 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 - 91 %]) s imatinibem. Podíl
pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78 - 93 %]) ve skupině s dasatinibem a
65 % (95 % CI: [43 - 87 %]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou
léčbu (chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.).

Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle
RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupiny 29 % pro
dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k signifikantní
toxicitě, která zabránila další léčbě).


Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních
pacientů a 99 intolerantních pacientů). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 61 měsíců. Většina
pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem delší než 3 roky. Většina rezistentních
pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem podstoupilo 35 %
pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu. V
průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli velké
cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo dosaženo mediánu trvání MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 - 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u % pacientů (95 % CI: [83 - 93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR 1 rok,
byl 97 % (95 % CI: [94 - 99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 - 95 %]). 42 % pacientů
rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s dasatinibem
MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří
měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci
(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný výskyt PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 - %]) a 75 % (95 % CI: [69 - 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl
odhadovaný výskyt PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95 - 100%]) a 94% (95 % CI: [88 - 99 %]) za roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib
a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení
léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud
léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 % (zhodnoceno
u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od
diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68% (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby


byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud léčena po
dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % (všech 22 léčených
pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem v dávce 70 mg
dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení
léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno
po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených
pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Je pozoruhodné, že byla rychle
dosažena velká hematologická odpověď (MaHR) (většinou do 35 dnů od podání první dávky
dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiícha fáze II s dasatinibem

Chronická
(n = 387)
Akcelerovaná
(n = 174)a
Myeloidní
blastická
(n = 109)a
Lymfoidní
blastická
(n = 48)a
Ph+ ALL
(n = 46)
Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
1. rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2. rok n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese 1. rok 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2. rok 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Celkem
1. rok 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2. rok 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz
bod 4.2 doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): (MaHR) = kompletní
hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL).
CHR (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v
periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤
100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 - 35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 - 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a: neuplatňuje se; CI: konfidenční interval; ULN: horní hranice normálního rozpětí.

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.



Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické
krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny 2 randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u imatinib-
rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití bez další
progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib,
bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou
denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud léčené
pacienty s minimálně 5letým sledováním (n = 205) byl 59 měsíců (rozpětí 28 až 66 měsíců). Medián
léčení byl 29,8 měsíců (rozpětí < 1 až 92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém sledování.

Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového
parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95% CI [-6,8 - 10,6 %]); nicméně léčebný režim100 mg
jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce
12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: na imatinib
rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi CML (2leté výsledky)a
Všichni pacienti
Imatinib rezistentní pacienti
n = n = Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92% (86 - 95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63% (56 - 71)
Imatinib rezistentní pacienti 59% (50 - 68)
CCyR
Všichni pacienti 50% (42 - 58)
Imatinib rezistentní pacienti 44% (35 - 53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% CI)
Všichni pacienti 69% (58 - 79)
Imatinib rezistentní pacienti 72% (58 - 83)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Kompletní hematologická
odpověď (CHR) (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty
ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní
krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 - 35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 - 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR
ve vzorcích periferní krve.



Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: na
imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti v chronické fázi CMLa

Minimální doba sledování
rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Imatinib rezistentní pacienti NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
Imatinib intolerantní pacienti NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90% (86 - 95) 80% (73 - 87) 51% (41 - 60) 42% (33 - 51)
Imatinib rezistentní pacienti 88% (82 - 94) 77% (68 - 85) 49% (39 - 59) 39% (29 - 49)
Imatinib intolerantní pacienti 97% (92 - 100) 87% (76 - 99) 56% (37 - 76) 51% (32 - 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96% (93 - 99) 91% (86 - 96) 78% (72 - 85) 65% (56 - 72)
Imatinib rezistentní pacienti 94% (90 - 98) 89% (84 - 95) 77% (69 - 85) 63% (53 - 71)
Imatinib intolerantní pacienti 100% (100 - 100) 95% (88 - 100) 82% (70 - 94) 70% (52 - 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, ≥ 30% zvýšení v Ph+
metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a
pacienti byli sledování do příhod včetně následné léčby.
n/a: neuplatňuje se.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88 - 98 %]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03 až měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s
režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;
95% CI [-7,1 - 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a
snášenlivosti. Výskyt odpovědi je uvedena v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilé stadium CML a Ph+ ALL (2leté výsledky)a

Akcelerovaná
(n = 158)
Myeloidní
blastická
(n = 75)
Lymfoidní
blastická
(n = 33)
Ph+ ALL
(n = 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% CI) (59 - 74) (18 - 40) (26 - 61) (23 - 54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% CI) (40 - 56) (10 - 28) (9 - 39) (19 - 49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% CI) (13 - 26) (5 - 20) (9 - 39) (1 - 17)


MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% CI) (31 - 47) (18 - 40) (34 - 69) (54 - 83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% CI) (25 - 40) (10 - 28) (23 - 58) (34 - 66)
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod. 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech):
(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL)
CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤ 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0 - 35 %) odpovědi.
CI: interval spolehlivosti; ULN: horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR a
medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v
lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve 2 pediatrických studiích, v otevřené,
nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii fáze II,
84 pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze studie
fáze I a 29 z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu s imatinibem. 97 ze pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno tabletami dasatinibu v dávce 60 mg/m2 jednou denně
(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla. Pacienti byli léčeni
až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Klíčové cíle účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), hlavní cytogenetická odpověď
(MCyR) a hlavní molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
(n = 51)a (29,3 - 57,8) (52,1 - 79,2) (86,5 - 99,5) (86,5 - 99,5)
Před imatinibem 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
(n = 46)b (30,9 - 61,0) (56,5 - 84,0) (63,6 - 89,1) (68,6 - 92,2)


MCyR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
(n = 51)a (46,1 - 74,2) (78,6 - 96,7) (89,6 - 100) (89,6 - 100)
Před imatinibem 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
(n = 46)b (45,4 - 74,9) (68,6 - 92,2) (76,4 - 96,4) (76,4 - 96,4)
MMR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
(n = 51)a (2,2 - 18,9) (19,1 - 45,9) (42,2 - 70,7) (60,4 - 85,7)
Před imatinibem 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
(n = 46)b (6,3 - 28,9) (14,3 - 41,1) (25,1 - 54,6) (36,9 - 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety.
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívajících
perorální tablety.

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí
nebo intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a výskyt OS byl 82,4 %.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl u 51 pacientů s nově diagnostikovanou
CML-CP 24měsíční výskyt PFS 94,0 % (82,6 - 98,0), a 81,7 % (61,4 - 92,0) u 29 pacientů s CML-CP
s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově diagnostikovaných
pacientů 100 % a 96,6 % u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.

Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib
prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve
srovnání s doporučenou dávkou. U těchto pacientů byly CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR
45,5 % [95% CI: (28,1 - 63,6)] po 12 měsících.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byl hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších 1 roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. 82 pacientů dostávalo výhradně tablety
dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z nichž dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl
stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková chemoterapie).


Primárním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což odpovídalo 65,5 % (55,5 -
73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR
přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % (měřeno průtokovou
cytometrií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5-3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo úměrné
zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5-6 hodin.

Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s
nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší nalačno (47 % CV) v porovnání se stavy po požití jídla s
nízkým obsahem tuků (39 % CV) nebo s vysokým obsahem tuků (32 % CV).

Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase (44 % CV) a v menší míře rovněž
individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance (30 % resp. 32 % CV). Neočekává se, že
by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l) variační koeficient (CV% 93 %),
což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů
in vitro přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolismus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná zdánlivá perorální clearance je
363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se


objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou
poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,
resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními
tumory (72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).

V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce (Cavg, Cmin a Cmax)
jeví podobná u 21 pacientů s CP-CML a 16 pacientů s Ph+ ALL.

Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve 2 studiích a ukázaly, že
dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a
průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný
rozdíl farmakokinetiky dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC (0-T) a AUC (INF) po podání
normalizované dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých
dávkových hladinách. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené
dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou
expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z
tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových
parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve
studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do


kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo na potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas
krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyňových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na
telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v
mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu
zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i
králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že
dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in
vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým
při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky
(na základě AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně
srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 až 140 mg
dasatinibu denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného
karcinomu a papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu
prostaty u samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů
není pro člověka známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Hyprolóza
Magnesium-stearát



Potahová vrstva
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC/Al blistry.
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým (PP) uzávěrem

Přípravek Dasatinib Zentiva 20, 70 mg potahované tablety
Krabičky obsahující 60 potahovaných tablet v blistrech nebo krabičky obsahující 60× 1 potahovanou
tabletu v jednodávkových blistrech. Krabičky obsahující lahvičky s 60 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé
látky na zdravotnické pracovníky. Pro správnou likvidaci tablet, které jsou neúmyslně rozdrceny nebo
rozbité, se doporučuje použít latexové nebo nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko kožní
expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Dasatinib Zentiva 20 mg: 44/442/18-C
Dasatinib Zentiva 70 mg: 44/443/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 12.