Valcyte

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních
pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru byla po podání valgancikloviru v dávkovém
rozmezí od 450 do 2625 mg prokázána pouze při příjmu potravy.

Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a
extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči
valgancikloviru je přechodná a nízká. Biologická dostupnost gancikloviru z perorálních dávek
valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice
gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická
dostupnost gancikloviru po perorálním podání dávky 1000 mg gancikloviru (v tobolkách) je 6–8 %.

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a
valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:

Parametr Ganciklovir
(5 mg/kg, i.v.)
Valganciklovir (900 mg, p.o.)
n =
n = 18 Ganciklovir Valganciklovir
AUC(0 - 12 h) (g.h/ml) 28,6  9,0 32,8  10,1 0,37  0,Cmax (g/ml) 10,4  4,9 6,7  2,1 0,18  0,
Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou
expozicí (AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při
každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr Ganciklovir
(1000 mg třikrát denně
n = Valganciklovir
(900 mg jednou denně)
n = Ganciklovir
AUC (0 - 24h) (g.h/ml) 28,0  10,9 46,3  15,Cmax (g/ml) 1,4  0,5 5,3  1,
Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním
podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu funkce ledvin, obdobná.

Účinek potravy:
Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší
hodnoty střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně
14 %) než nalačno. Pokud je Valcyte podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici
gancikloviru. V klinických studiích byl Valcyte podáván pouze současně s jídlem. Proto je
doporučováno podávat Valcyte s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru
na bílkoviny. Distribuční objem gancikloviru v rovnovážném stavu (Vd) po intravenózním podání je
0,680  0,161 l/kg (n=114). U intravenózního gancikloviru koreluje distribuční objem s tělesnou
hmotností, přičemž hodnoty distribučního objemu v rovnovážném stavu jsou v rozmezí
0,54−0,87 l/kg. Ganciklovir proniká do mozkomíšního moku. Vazba na plazmatické proteiny byla
%-2 % při koncentracích gancikloviru od 0,5 do 51 μg/ml.

Biotransformace
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné
metabolity. Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.

Eliminace
Po podání perorálního valgancikloviru je přípravek rychle hydrolyzován na ganciklovir. Ganciklovir je
eliminován ze systémové cirkulace glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. U pacientů
s normální funkcí ledvin bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči více než
90 % nezměněného gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin klesaly po dosažení vrcholu
plazmatické koncentrace gancikloviru po podání valgancikloviru s poločasem v rozmezí od 0,4 h do
2,0 h.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu
až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková
rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování farmakokinetiky populace prokázalo, že
biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným
povrchem, tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve
věku 3 týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních
dnů. Z farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.

Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů
ukázala, že rozmezí AUC0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně
dospělých. Průměrné hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických
pacientů ve věku < 12 let, ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC0-24h a Cmax napříč
všemi věkovými rozmezími pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu se věku.
Tento trend byl více zřejmý u průměrných hodnot clearance a poločasu (t1/2), nicméně toto se očekává,
protože clearance je ovlivněna změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními funkcemi, které
souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje modelování populační farmakokinetiky.

Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC0-24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a
rovněž průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC0-24h a Cmax, Cl a t1/2 v odpovídajících věkových
skupinách ve srovnání s dospělými pacienty:

PK Parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥ 18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce - ≤ 2 roky
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)
AUC0-24h (g.h/ml) 46,3  15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,Rozmezí AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - Cmax (g/ml) 5,3  1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,* Výňatek z hlášení ze studie PV

Jednodenní dávkování přípravku Valcyte v obou výše popsaných studiích bylo založeno na velikosti
tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (ClCr) odvozené z modifikovaného Schwartzova
vzorce a bylo vypočítáno s použitím algoritmu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u
novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii
dostávalo 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát
denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro
přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně, celková
délka léčby byla 6 týdnů. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16 mg/kg
dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako
je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku 2 až 30 dnů valganciklovir prášek pro perorální
roztok v dávce 16 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů
bylo randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců.
Průměrná AUC0-24h však byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC0-24h z první studie.
Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve
srovnání s údaji od dospělých pacientů:

PK Parametr Dospělí Pediatričtí pacienti (novorozenci a kojenci)
5 mg/kg GAN
Jednotlivá
dávka
(n=8)
mg/kg GAN
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n = 100)
AUC0-∞ (g.h/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
AUC0-12h (g.h/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,Cmax (g/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,GAN = ganciklovir, i.v. VAL = valganciklovir, perorálně

Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro
dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.

Starší pacienti
Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku valgancikloviru nebo gancikloviru
u pacientů starších 65 let (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru byla posuzována u jinak zdravých osob s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg tablet přípravku Valcyte u
pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin:

Odhadovaná
clearance
kreatininu
(ml/min)
N Zdánlivá clearance
(ml/min) Střední
hodnota  SD
AUClast (μg∙h/ml)
Střední hodnota  SD
Poločas (hodiny) Střední
hodnota  SD
51-70 6 249  99 49,5  22,4 4,85  1,4
21-50 6 136  64 91,9  43,9 10,2  4,4
11-20 6 45  11 223  46 21,8  5.2
10 6 12,8  8 366  66 67,5  34

Snížená renální funkce měla za následek sníženou clearance gancikloviru z valgancikloviru
s odpovídajícím zvýšením terminálního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná
úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti na hemodialýze
Doporučení pro dávkování přípravku Valcyte 450 mg potahované tablety nelze u hemodialyzovaných
pacientů poskytnout. Je to proto, že jednotlivá dávka přípravku Valcyte, která je u těchto pacientů
potřebná, že nižší než síla, která je ve 450 mg tabletě. Přípravek Valcyte potahované tablety tedy nelze
u těchto pacientů použít (viz body 4.2 a 4.4).

Stabilní pacienti po transplantaci jater
Farmakokinetika gancikloviru z valgancikloviru u stabilních pacientů po transplantaci jater byla
zkoumána v jedné otevřené zkřížené studii se 4 částmi (N=28). Biologická dostupnost gancikloviru
z valgancikloviru po jediné dávce 900 mg valgancikloviru při příjmu potravy byla přibližně 60%.
AUC0-24h gancikloviru byla srovnatelná s tou, která byla dosažena po podání intravenózního
gancikloviru v dávce 5 mg/kg u pacientů po transplantaci jater.

Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Valcyte ve formě potahovaných tablet nebyla u pacientů s poruchou
funkce jater zkoumána. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by porucha
funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není vytvořeno žádné specifické
doporučení k dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou
Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci
plic dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi přípravkem Valcyte
v dávce 900 mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou
průměrnou systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice gancikloviru
u pacientů po transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v prevenci CMV
onemocnění u dalších pacientů po orgánové transplantaci.