Oxaliplatina mylan

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, platinová cytostatika
ATC kód: L01XA 03.

Mechanismus účinku
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny
vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou.
Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN,kN ́]
[ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platina.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na
různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí.
Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu. V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak
in vitro, tak in vivo.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že
hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-
můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický
a protinádorový efekt.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m2 opakovaně
každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) prokázána ve třech
klinických studiích:
• V první linii léčby dvouramenná randomizovaná studie fáze III EFC2962 randomizovala pacientů: 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=210) nebo
kombinace oxaliplatina +5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) (FOLFOX4, N=210);
• U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) do
kombinací a 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=275),
oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=271);
• Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zařadila pacienty refrakterní k 5-fluoruracilu

(5- FU)/kyselině folinové (FA) samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-fluoruracilem
(5- FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=57).

Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených
pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení přežívání bez progrese
(PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou
folinovou (FA).
Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového přežití
(OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) nedosáhl statistické
významnosti.

Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FUOdpověď na léčbu, % (95% CI)
nezávislé radiologické přezkoumání
analýza ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC(16-27)
(42-56)
NA*
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 8 týdnů
Hodnota p = 0,0001
Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)

0,(0,0-2,7)

11,(7,6-15,5)

1,(0,2-3,2)
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 6 týdnů
Hodnota p < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC(refrakterní k 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 12 týdnů

NA*

(13-36)

NA*
* NA: Neuplatňuje se

Medián doby přežití bez progrese (PFS)/Medián doby do progrese (TTP)FOLFOX4 versus
LV5FU
Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI)
nezávislé radiologické přezkoumání
analýza ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC2962 (PFS)
6,(5,5-6,5)
8,(7,2-8,8)
NA*
Log-rank hodnota p = 0,0003
Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)

2,(1,8-2,9)

5,(4,7-6,1)

2,(1,6-2,7)
Log-rank hodnota p < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC(refrakterní k 5-FU/FA)

NA*

5,(3,1-5,7)

NA*

* NA: Neuplatňuje se

Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FUMedián OS, měsíce (95% CI)
analýza ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC2962
14,(13,0-18,2)
16,(14,7-18,2)
NA*
Log-rank hodnota p = 0,12
Předléčení pacienti
EFC4584 (refkrakterní k CPT-11 + FU/FA)

8,(7,3 – 9,3)

9,(9,1-10,5)

8,(7,2-8,7)
Log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti
EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA)

NA*

10,(9,3-12,8)

NA*
*NA: Neuplatňuje se

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné
zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou/5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA), ve
srovnání s pacienty léčenými 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) samostatně (27,7% vs.
14,6%, p < 0,0033).

U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými
skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší
v kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení
v rameni oxaliplatiny.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno pacientů (899 stadium II/Dukes B2 a 1347 stadium III/Dukes C) po kompletní resekci primárního nádoru
tlustého střeva do skupiny léčené buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo
kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).

EFC 3313 přežívání bez příznaků choroby po dobu 3 let (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOXProcento přežívání bez příznaků choroby po
dobu 3 let (95% CI)
73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1)
Poměr rizika (95% CI) 0,76 (0,64-0,89)
Stratifikovaný log-rank test p=0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu přežívání bez příznaků choroby pod dobu 3 let v
případě kombinované léčby oxaliplatinou s 5-FU/FA (FOLFOX 4) oproti léčbě samotným
5-FU/FA (LV5FU2).

EFC3113 přežívání bez příznaků choroby po dobu 3 let (ITT analýza)* podle stadia onemocnění
Stadium onemocnění Stadium II
(Dukes B2)
Stadium III
(Dukes C)

Dávka Cmax AUC0-48 AUC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss CL
μg/ml μg.h/ml μg.h/ml h h h l l/h
85 mg/mstřední
hodnota
SD

0,
0,
4,
0,
4,
1,
0,
0,
16,
5,




17,
6,130 mg/mstřední
hodnota
SD

1,
0,
8,
2,
11,
4,
0,
0,
16,
2,

19,


10,
3,
Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOXProcento přežívání bez
příznaků choroby po dobu
let (95% CI)
84,(80,9-87,7)
87,(84,3-90,5)
65,(62,2-69,5)
72,(69,4-76,2)
Poměr rizika (95% CI) 0,(0,57-1,09)
0,(0,62-0,90)
Log-rank test P=0,151 P=0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza):
V době provádění analýzy přežívání bez příznaků choroby po dobu 3 let, což bylo primárním cílem
studie MOSAIC, bylo v rameni FOLFOX4 85,1 % pacientů naživu, oproti 83,8 % pacientů v rameni
LV5FU2. To je hodnoceno jako celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX4,
nedosahující statistickou významnost (poměr rizika = 0,90).
U podskupiny nemocných ve stadiu II (Dukes B) byly výsledky 92,2% (FOLFOX4) proti 92,4 %
(LV5FU2) (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Dukes C) 80,4% (FOLFOX4) proti 78,1%
(LV5FU2) (poměr rizika = 0,87).

Pediatrická populace
Samotná oxaliplatina byla hodnocena v pediatrické populaci ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a
studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 dětských pacientů (7 měsíců - 22 let) se
solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u pediatrické populace nebyla prokázánau. Obě
studie fáze II byly zastaveny pro nedostatek odpovědi nádoru.