Zeliftan

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid
Níže uvedené informace uvádějí farmakokinetické parametry po opakovaném podávání solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu.

Studie relativní biologické dostupnosti po více dávkách prokázala, že podávání solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vede ke srovnatelné expozici jako při současném podání
samostatných tablet solifenacinu a tamsulosinu OCAS ve stejných dávkách.

Absorpce
Po opakovaném podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se tmax solifenacinu pohyboval
mezi 4,27 hodinami a 4,76 hodinami v různých studiích; tmax tamsulosinu se pohyboval mezi 3,hodinami a 5,65 hodinami. Odpovídající Cmax hodnoty solifenacinu se pohybovaly mezi 26,5 ng/ml

a 32,0 ng/ml, zatímco hodnota Cmax tamsulosinu se pohybovala mezi 6,56 ng/ml a 13,3 ng/ml. Hodnoty
AUC solifenacinu se pohybovaly mezi 528 ng.h/ml a 601 ng.h/ml, a tamsulosinu mezi 97,1 ng.h/ml a ng.h/ml. Absolutní biologická dostupnost solifenacinu je přibližně 90%, zatímco tamsulosinu se podle
odhadu absorbuje 70 % až 79 %.

Studie vlivu jedné dávky jídla byla provedena se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem
dávkovaným nalačno, po nízkotučné, nízkokalorické snídani a po vysoce kalorické snídani s vysokým
obsahem tuku. Po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku bylo pozorováno 54% zvýšení
u hodnoty Cmax tamsulosinové složky solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu ve srovnání se
stavem nalačno, zatímco AUC bylo zvýšeno o 33 %. Nízkotučná, nízkokalorická snídaně neovlivnila
farmakokinetiku tamsulosinu. Farmakokinetika solifenacinové složky nebyla ovlivněna ani nízkotučnou,
nízkokalorickou snídaní, ani vysoce kalorickou snídaní s vysokým obsahem tuku.
Souběžné podávání solifenacinu a tamsulosinu OCAS vedlo k 1,19násobnému zvýšení Cmax
a 1,24násobnému zvýšení AUC tamsulosinu ve srovnání s AUC samostatně podaných tablet tamsulosinu
OCAS. Nebyl zaznamenán žádný náznak svědčící o vlivu tamsulosinu na farmakokinetiku solifenacinu.

Eliminace
Po jednorázovém podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se biologický poločas tsolifenacinu pohyboval v rozmezí od 49,5 hodiny do 53,0 hodin a u tamsulosinu od 12,8 hodin do 14,hodin.

Opakované dávky verapamilu 240 mg jednou denně podávané se solifenacin-sukcinátem/tamsulosin-
hydrochloridem vedly k 60% nárůstu Cmax a 63% nárůstu AUC u solifenacinu, zatímco u tamsulosinu se
Cmax zvýšil o 115 % a AUC o 122 %. Změny v Cmax a AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Populační farmakokinetické analýzy dat studií fáze 3 ukázaly, že intraindividuální variabilita
farmakokinetiky tamsulosinu souvisela s rozdíly ve věku, tělesné výšce a plazmatické koncentraci α1-
kyselého glykoproteinu. Vyšší věk a α1-kyselý glykoprotein byly spojeny se zvýšením AUC, zatímco větší
výška byla spojena se snížením AUC. Stejné faktory vedly k podobným změnám ve farmakokinetice
solifenacinu. Kromě toho bylo zvýšení gama-glutamyl-transpeptidázy spojeno s vyššími hodnotami AUC.
Tyto změny v AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Informace o jednotlivých léčivých látkách používaných jako jednotlivé samostatné přípravky dotváří
úplnost farmakokinetických vlastností solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu:

Solifenacin
Absorpce
U tablet solifenacinu je hodnota tmax nezávislá na dávce a dochází k ní 3 až 8 hodin po opakovaném podání
dávky. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 5 a 40 mg. Absolutní biologická dostupnost je
přibližně 90%.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po nitrožilním podání je přibližně 600 l. Přibližně 98 %
solifenacinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Solifenacin má nízký „first pass efekt“, je metabolizován pomalu. Solifenacin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymem CYP3A4. Existují však také jiné metabolické cesty, které
mohou přispět k metabolismu solifenacinu. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,5 l/h. Po
perorálním podání byl v plazmě kromě solifenacinu zjištěn ještě jeden farmakologicky aktivní metabolit

(4R-hydroxy solifenacin) a tři neaktivní metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxyl-N-oxid
solifenacinu).

Eliminace
Po jednorázovém podání 10 mg [14C-značeného]-solifenacinu bylo detekováno přibližně 70 %
radioaktivity v moči a 23 % ve stolici více než 26 dní. V moči je přibližně 11 % radioaktivity získáno zpět
jako nezměněná léčivá látka; přibližně 18 % jako metabolit N-oxid, 9 % jako metabolit 4R-hydroxy-N-
oxid a 8 % jako 4R-hydroxy metabolit (aktivní metabolit).

Tamsulosin
Absorpce
U tamsulosinu OCAS dochází k tmax 4 až 6 hodin po opakovaném podání dávky 0,4 mg/den. Cmax a AUC
se zvyšují v poměru k dávce mezi 0,4 a 1,2 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 57 %.

Distribuce
Distribuční objem tamsulosinu po nitrožilním podání je přibližně 16 l. Přibližně 99 % tamsulosinu se váže
na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Tamsulosin má nízký „first pass efekt“, je metabolizován pomalu. Tamsulosin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Systémová clearance tamsulosinu je
přibližně 2,9 l/h. Většina tamsulosinu je přítomna v plazmě ve formě nezměněné léčivé látky.
Žádný z metabolitů nebyl účinnější než původní sloučenina.

Eliminace
Po jednorázovém podání 0,2 mg [14C-značeného]-tamsulosinu bylo po 1 týdnu vyloučeno přibližně 76 %
radioaktivity v moči a 21 % ve stolici. V moči je přibližně 9 % radioaktivity získáno zpět jako nezměněný
tamsulosin; přibližně 16 % jako sulfát o-deetylovaného tamsulosinu a 8 % jako kyselina o-ethoxyfenoxy
octová.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Starší populace
V klinických farmakologických a biofarmaceutických studiích se věk pacientů pohyboval mezi 19 a lety. Po podání solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu byly nejvyšší průměrné hodnoty expozice
nalezeny u starších pacientů, ačkoli došlo k téměř úplnému překrytí s jednotlivými hodnotami nalezenými
u mladších pacientů. Toto bylo potvrzeno údaji populační farmakokinetické analýzy studií fáze 2 a 3.
Přípravek Zeliftan se může používat u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin
Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid
Přípravek Zeliftan se může používat u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, ale má
se používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách, pokud jde
o poruchu funkce ledvin.

Solifenacin
Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly
výrazně odlišné od hodnot zjištěných u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně větší než u kontrolní

skupiny, s nárůstem Cmax přibližně o 30 %, AUC o více než 100 % a prodloužením t1/2 o více než 60 %.
Statisticky významný vztah byl pozorován mezi clearancí kreatininu a clearancí solifenacinu.
Farmakokinetika u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 6 pacientů s mírnou až středně těžkou (30 ≤ CrCl < ml/min/1,73 m2) nebo těžkou (< 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin s 6 zdravými subjekty (CrCl
> 90 ml/min/1,73 m2). Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické koncentraci tamsulosinu
v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace nenavázaného (aktivního)
tamsulosin-hydrochloridu, stejně jako vnitřní clearance, zůstaly relativně konstantní. Pacienti v konečném
stádiu poruchy funkce ledvin (CrCl < 10 ml/min/1,73 m2) nebyli studováni.

Porucha funkce jater
Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid
Přípravek Zeliftan se může používat u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater, ale je
kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Farmakokinetika solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u pacientů s poruchou
funkce jater. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách, pokud jde o poruchu
funkce jater.

Solifenacin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebyla hodnota Cmax
ovlivněna, hodnota AUC se zvýšila o 60 % a t½ se zdvojnásobil. Farmakokinetika solifenacinu u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 8 pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh
skóre 7 až 9) a 8 zdravých subjektů. Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické koncentraci
tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace nenavázaného
(aktivního) tamsulosinu se významně nezměnila a došlo jen k malé (32%) změně vnitřní clearance
nenavázaného tamsulosinu. Tamsulosin nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.