Ximluci

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, látky určené kléčbě neovaskularizace, ATC kód:
S01LAXimluci je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu
endoteliálnímu růstovému faktoru A Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož
ikpropustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi
neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopiea CNV nebo
kpoškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem
vdůsledku RVOu dospělých.
Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba vlhké formy AMD
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabubyla uvlhké formy AMD stanovena ve třech
randomizovaných, dvojitě zaslepenýchstudiích po dobu 24měsíců sesimulovanou injekcínebo
aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulárníAMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem
1323pacientů Ve studiiFVF2598g randomizováno vpoměru 1:1:1 doskupin, vekterých pacienti dostávaliměsíčně injekce
ranibizumabu v dávkách 0,3mg, injekce ranibizumabuvdávkách0,5mg nebo simulovanou léčbu.
Ve studiiFVF2587g vpoměru 1:1:1 doskupin, vekterých pacienti dostávali ranibizumab0,3mg měsíčně, ranibizumab
0,5mg měsíčně nebo PDT sverteporfinem fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakováníNejdůležitější výsledkyměření jsou shrnuty vtabulce1a naobrázkuTabulka1Výsledky ve12. a 24.měsíci studie FVF2598g FVF2598g Měřený parametrMěsícSimulovaná
léčba
0,5mg
PDT
0,5mg
ostrosti zraku
primární cíl)
12.měsíc62%95%64%24.měsíc53%90%66%Nárůst
≥15písmen
ostrosti zraku
12.měsíc5%34%6%24.měsíc4%33%6%Průměrná hodnota
změny zrakové
ostrosti 12.měsíc-10,5 studii FVF2598g Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem
upacientů, kteří vprvním roceléčby ztratili ≥15písmen znejlépe korigované ostrosti zraku Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována vobou studiích
MARINA i ANCHOR přiléčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ-
VestudiiFVF192g vpoměru 1:1:1 doskupin, vekterých pacienti dostávaliranibizumab0,3mg, ranibizumab 0,5mg
nebo simulovanou léčbuvinjekci jednou měsíčně po první 3měsíce a dále dávku podávanou každý
3.měsíc. Od 14.měsíce této studie bylo pacientům sesimulovanou léčboupovoleno používat
ranibizumab a od 19.měsíce byla možná častější aplikace. Vprůměru obdrželi pacienti léčení
ranibizumabemve studii PIER 10aplikací.
Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti upacientů,kteří dostávali ranibizumab jednou za tři měsíce,a vracela se ve 12.měsíci vprůměru
kpočátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24.měsíci uvětšiny pacientů léčených
ranibizumabem ranibizumab naznačují, že předčasné zahájení léčby může být spojováno slepším zachováním ostrosti
zraku.
Data zedvou studií poregistraciranibizumabupotvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného
podávání verteporfinu Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární kPM
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabuupacientů spoškozením zraku způsobeným CNV uPM
byla hodnocena nazákladě 12měsíčních dat zdvojitě maskované, kontrolované pivotní studie Framen:
Skupina I žádná změna BCVA vporovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnocenímiSkupina II definovanými jako poškození zraku způsobené intra-nebo subretinální tekutinou nebo aktivním
prosakováním vdůsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření optickou koherentní
tomografií a/nebo fluorescenční angiografiíSkupina III 3.měsícestudieVe skupině II, což je doporučené dávkovací schéma 2injekce;34,5% pacientů 3 až 5injekcí a 14,7% vyžadovalo 6 až 12injekcí po dobu 12měsíců
trvání studie. 62,9% pacientů zeskupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie.
Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny vtabulce2 a na obrázkuTabulka2Výsledky ve 3. a 12.měsíci studie Skupina I
Ranibizumab
0,5mg
„stabilizace
vidění“
Ranibizumab
0,5mg
„aktivita
onemocnění“
III
vPDT b
Průměr určený zprůměrných hodnot změn
BCVA od1.do3.měsíce studie vporovnání
sezákladním stavema+10,5+10,6+2,Podíl pacientů, kteří dosáhli:
≥15písmen, nebo dosáhli ≥84písmen BCVA38,1%43,1%14,12.měsíc
Počet injekcí až do 12.měsíce:
Průměrná hodnota
Medián
4,4,3,2,N/A
N/A
Průměr určený zprůměrných hodnot změn
BCVA od1.do12.měsíce vporovnání
sezákladním stavem +12,8+12,5N/A
Podíl pacientů, kteří dosáhli:
≥15písmen, nebo dosáhli ≥84písmen BCVA53,3%51,7%N/A
ap <0,00001 porovnání skontrolní skupinouvPDT
bSrovnávací kontrola až do 3.měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny svPDT bylo
povoleno dostávat léčbu ranibizumabemod 3.měsíce studie 38pacientů od 3.měsíce studie)
Obrázek2Průměrná hodnota změny BCVA vdobě odzahájeníléčby do 12.měsíce
Zlepšení zraku bylo doprovázeno redukcí tloušťky centrální části sítnice.
Prospěch hlášený pacientem byl pozorován vléčebných ramenech sranibizumabem oprotivPDT
vidění na blízko, duševní zdraví a závislostKlinická bezpečnost a účinnost ranibizumabuupacientů spoškozením zraku způsobeným CNV byla
hodnocena nazákladě 12měsíčních dat zdvojitě zaslepené, pivotní studie se simulovanou kontrolou
G2301 ranibizumabu 0,5mg při zahájení léčby následovaného individualizovaným dávkovacím
schématem řízeným aktivitou onemocněnívyhodnocenou podle zrakové ostrosti a/nebo
anatomických parametrů hemoragie nebo prosakování;
simulované injekce při zahájení léčby následované individualizovaným dávkovacím schématem
řízeným aktivitou onemocnění.
Ve 2.měsíci dostávali všichni pacienti otevřenou léčbu ranibizumabem podle potřeby.
Důležité výstupy ze studie MINERVA jsou uvedeny vtabulce3 a na obrázku3.Zlepšení zraku
vprůběhu 12měsíců bylo spojeno sredukcí tloušťky centrální části sítnice.
Průměrný počet injekcí podaných během 12měsíců byl 5,8 ve skupině sranibizumabem oproti 5,4 ve
skupině pacientů se simulovanou léčbou, kteří mohli dostávat ranibizumab od 2.měsíce dále. Během
12měsíců trvání studie neobdrželo žádnou léčbu ranibizumabem do sledovaného oka 7pacientů
z59pacientů ve skupině se simulovanou léčbou.
Tabulka3Výsledky ve 2.měsíci Ranibizumab
0,5mg 2.měsíce a
9,5písmen-0,4písmen
Pacienti, kteří dosáhli zisku ≥15písmen od zahájení
léčby, nebo dosáhli 84písmen ve 2.měsíci
31,4%12,Pacienti, kteří neztratili >15písmen od zahájení léčby
do 2.měsíce
99,2%94,Redukce CSFT bod zahájení léčby do 2.měsíce a77μm-9,8μm
ajednostranné p<0,001 srovnání skontrolní simulovanou léčbou
bCSFT –tloušťka centrální části sítnice
Obrázek3Průměrná hodnota změny BCVA vdoběod zahájení léčby do 12.měsíce
Při srovnání ranibizumabuse simulovanou léčbou ve 2.měsíci byl pozorován konzistentní účinek
léčby jak celkem, tak napříč skupinami podle základní etiologie:
Tabulka4Účinek léčby celkem a napříč skupinami podle základní etiologie
Celkem a podle základní etiologieÚčinnost léčbyoproti
simulované injekci
[písmena]
Počet pacientů [n]
Celkem9,Angioidní pruhy14,Pozánětlivá retinochoroidopatie6,Centrální serózní chorioretinopatie5,Idiopatická chorioretinopatie11,Onemocnění různé etiologie a10,azahrnuje různé etiologie nízkého výskytu neobsažené vdalších skupinách
Vpivotní studii G2301 následovanou individualizovaným dávkovacím schématem jako pro dospělé pacienty.Od počátku
léčby do 12.měsíce došlo u všech pěti pacientů kzlepšení BCVA vrozmezí 5-38písmen 16,6písmencentrální části sítnice. Průměrný počet injekcí podaných během 12měsíců byl 3 Celkově byla léčba ranibizumabem dobře tolerována.
Léčba poškození zraku způsobeného DME
Bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly hodnoceny ve třechrandomizovaných kontrolovaných
studiích po dobualespoň12měsíců. Celkem 868pacientů vtěchto studiích.
Ve studii 2.fáze D2201 10mg/ml, n=51určený zprůměrných hodnot změn BCVA od
1. do12.měsíce byl vporovnání se stavem na počátku

léčby +7,8 s-0,1 ve12.měsíci odpočátečního stavu byla 10,3 vtomto pořadíVe fázi III studie D2301 užívající ranibizumab 0,5mg vmonoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci
ranibizumabu0,5mg alaserové fotokoagulacenebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci.
240pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno dootevřené,
multicentrické 24měsíční extenze studie ranibizumabu 0,5mg pro re nataNejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny vtabulce5Obrázek4Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti vdobě odzahájeníléčby ve studii DBL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru
* Rozdíl vprůměrech nejmenších čtverců, p<0,0001/0,0004 na základě dvoustranného
stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu
Účinek po12měsících byl konzistentní vevětšině podskupin. Avšak usubjektůshodnotouBCVA
>73písmennapočátku léčbya makulárním edémem scentrální retinální tloušťkou<300μm
napočátku léčby se nezdálo, že by profitovaly zléčby ranibizumabem vporovnání slaserovou
fotokoagulací.
Tabulka5Výsledky ve12.měsíci ve studii D2301 Výsledky měření ve12.měsíci
vporovnání se stavem na počátku léčby
vestudii D2301 Ranibizumab
0,5mg
n=Ranibizumab
0,5mg + laser
n=laser
n=Průměr určený zprůměrných hodnot
změnBCVA od1.měsíce do12.měsícea
6,1 ve12.měsíci6,8 84písmen ve12.měsíci22,622,98,Průměrný počet injekcí Výsledky měření ve36.měsícivestudii
D2301-E1 vporovnání se stavem na počátku léčby
vestudii D2301 Před
ranibizumabem
0,5mg
n=Před
ranibizumabem
0,5mg + laser
n=Před laserem
n=Průměrná hodnota změnyBCVA
ve24.měsíci ve36.měsíci n je ve studiiD2301-E1 *Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19%
veskupině předpodáním ranibizumabu, 25% veskupině předpodáním ranibizumabu + laseru a20%
veskupině předaplikací laseru.
Statisticky signifikantnípřínosy provětšinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly
pozorovány uléčby ranibizumabem VFQ-25. Proostatní podškálytohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.
Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve24měsíční extenzi studie je konzistentní
seznámým bezpečnostním profilem ranibizumabu.
Vefázi IIIb studie D2304 ranibizumabu0,5mg se současnou laserovou fotokoagulací vrežimu „treat-and-extend“ ranibizumabu0,5mg vmonoterapii vrežimu TE,
ranibizumabu0,5mg vmonoterapii vrežimu PRN.
Vevšech skupinách byl ranibizumab podávánjednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní
poalespoň tři posobě jdoucí měsíční vyšetření. Vrežimu TE byl podán ranibizumab vléčebných
intervalech 2-3měsíce. Vevšech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení
BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.
Počet plánovaných léčebných návštěvpo3počátečních injekcích byl 13 vrežimu TE a 20 vrežimu
PRN. Vobou TE režimech bylo více než 70% pacientů schopných zachovat svou BCVA při
průměrné četnosti návštěv ≥2měsíce.
Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny vtabulceTabulka6Výsledky vestudii D2304 Výsledek měření porovnaný
svýchozím stavem
ranibizumab
0,5mg + laser
vrežimu TE
n=ranibizumab
0,5mg samotný
vrežimu TE
n=ranibizumab
0,5mg
vrežimu PRN
n=Průměr určený zprůměrných
hodnot změnBCVA od1.měsíce
do 12.měsíce 5,9 hodnot změnBCVA od 1.měsíce
do 24.měsíce 6,8 ve24.měsíci84písmen ve24.měsíci Vestudiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí středníCSFT vprůběhu
času vevšech léčebných skupinách.
Léčba PDR
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabuu pacientů sPDR bylyhodnocenyve studii ProtocolS,
která srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu vdávce 0,5mg spanretinální fotokoagulací
letech. Navíc byla na základě fotografií očního pozadí hodnocenazměna vpokročilosti diabetické
retinopatieProtocolS byla multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, paralelní, non-inferiorní studie
fázeIII, do které bylo zařazeno 305pacientů zahájení léčby. Studie srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu vdávce 0,5mg se standardní
léčbou PRP. Celkem 191očí 0,5mg a 203očí přítomen ucelkem 88očí skupiněléčené PRP.
Vtéto studii byla po dvou letech průměrná hodnota změny zrakové ostrosti +2,7písmene ve skupině
léčené ranibizumabem ve srovnání s0,7písmene ve skupině léčené PRP. Rozdíl vprůměrech
nejmenších čtverců byl 3,5písmene Po jednom roce vykazovalo 41,8% očí léčených ranibizumabem ve srovnání se14,6% očí léčených PRP byl 27,4% Tabulka7Zlepšení nebo zhoršení DRSS o ≥2 nebo ≥3stupně po jednom roce ve studii
ProtocolS Kategorizovaná
změna od zahájení
léčby
ProtocolS
Ranibizumab
0,5mg
≥2stupňové zlepšení
n 27,n 25,n -9,n -3,podmínku, n = celkový počet studovanýchočí
Zlepšení DRSS o ≥2stupně po jednom roce ve skupině léčené ranibizumabem ve studii ProtocolS
bylo konzistentní u očí bez DME Analýza dat po dvou letech ze studie ProtocolS prokázala, že 42,3% ranibizumabem dosáhlo ≥2stupňového zlepšení DRSS od zahájení léčby ve srovnání s23,1% očí ve skupině léčené PRP. Ve skupině léčené ranibizumabem bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS od
zahájení léčby pozorováno u 58,5% léčby.
Skóre pokročilosti diabetické retinopatie kontrolovaných studiích fázeIII zaměřených na DME ucelkem 875pacientů, ze kterých přibližně 75% bylo asijského původu. Vmetaanalýze těchto studií
vykazovalo 48,4% z315pacientů se skóre hodnoceným na začátku léčby jako středně pokročilá nebo
horší neproliferativní diabetická retinopatie léčbě ranibizumabem rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 29,9% skóre hodnoceným jako středně pokročilá nebo lepší NPDR bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS
pozorováno u 1,4% pacientů ve skupině sranibizumabem a u 0,9% pacientů ve skupině slaserem.
Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem vdůsledkuRVO
Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabuupacientů spoškozením zraku způsobeným makulárním
edémem vdůsledkuRVO byla hodnocena vrandomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných
studiích BRAVO a CRUISE, vekterých byly zařazeny subjekty sBRVO Vobou studiích dostávaly subjekty buď 0,3mg nebo 0,5mg ranibizumabu nebo injekce simulované
léčby. Pacienti vkontrolním rameni se simulovanou léčboubyli po6měsících přeřazeni doramene
sranibizumabem 0,5mg.
Nejdůležitější výsledky měření zestudií BRAVO a CRUISE jsou shrnuty vtabulce8a naobrázcícha Tabulka8Výsledky v6. a 12. měsíci BRAVOCRUISE
Simulovaná
léčba/
ranibizumab
0,5mg
0,5mg
léčba/
ranibizumab
0,5mg
0,5mg
zrakové ostrosti v6. měsícia
7,3 BCVA ve12.měsíci
12,1 uzrakové ostrosti v6.měsícia
28,861,116,947,Nárůst o ≥15písmen
uzrakové ostrosti
ve12.měsíci 43,960,333,150,Podíl laserovou záchrannou terapií
po 12měsíců
61,434,4NANA
ap <0,0001vobou studiích
Obrázek5Průměrná hodnota změnyBCVA vdobě odzahájeníléčby do 6. a 12.měsíce
Obrázek6Průměrná hodnota změnyBCVA vdobě odzahájeníléčby do 6. a 12.měsíce
BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru
Vobou studiích bylo zlepšení zraku spojeno skontinuální a významnou redukcí makulárního edému,
což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.
Upacientů sCRVO vprvních 6měsících,které následně dostávalyranibizumab,nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové
ostrosti studie Statisticky významná zlepšení vsubškálách spojená sviděním nablízko a nadálku, hlášená pacienty,
byla pozorovánapřiléčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-Dlouhodobá způsobeného sekundárně makulárním edémem vdůsledku RVO byla hodnocena ve studiích
BRIGHTER ranibizumabu vrežimu PRNřízeného individualizovanými kritériistabilizacezrakové ostrosti.
BRIGHTER byla3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5mg
ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo vkombinaci sadjuvantnílaserovou fotokoagulací
oprotisamotnélaserovéfotokoagulaci. Subjektům vlaserovém rameni mohl být po 6měsících podán
ranibizumabvdávce 0,5mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s0,5mg ranibizumabu
vmonoterapii.
Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny vtabulceTabulka9Výsledky v6. a 24.měsícistudie BRIGHTERCRYSTAL
Ranibizumab
0,5mg
n=Ranibizumab
0,5mg + lase
n=Laser*
n=Ranibizumab
0,5mg
n=Průměrná hodnota změny
BCVA v 6.měsícia
+14,BCVA ve 24.měsícib
+15,ve 24.měsíciranibizumab 0,5mg + laser vs laser.
bp<0,0001 pro nulovou hypotézu ve studii CRYSTAL, že průměrná hodnota změny ve 24.měsíci
od výchozího stavu je nula.
*Od 6.měsíce byla umožněna léčba 0,5mg ranibizumabu Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5mg ranibizumabu spodpůrnou laserovou
terapií ve srovnání sranibizumabem vmonoterapii od výchozího stavu do 24.měsíce 1,4Vobou studiích byla v1.měsícipozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální
části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24.měsíce.
Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii
BRIGHTER u pacientů sischemií vmonoterapii byla průměrná hodnota změny BCVAve 24.měsíci od výchozího stavu +15,3;resp.
+15,6písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů sischemií ranibizumabem vmonoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu +15,0;resp.
+11,5písmen.
Vobou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů
léčených 0,5mg ranibizumabu vmonoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. Upacientů
sdélkou trvání onemocnění <3měsíce byl pozorován nárůstzrakové ostrostio13,3;resp. 10,0písmen
v1.měsíci a o17,7;resp. 13,2písmen ve 24.měsíci ve studiíchBRIGHTER a CRYSTAL.
Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů sdélkou trvání onemocnění ≥12měsíců byl vtěchto
studiích 8,6;resp. 8,4písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby včase stanovení diagnózy.
Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní
seznámým bezpečnostním profilem ranibizumabu.
Pediatrická populace
Evropská agentura proléčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
sreferenčním léčivým přípravkem obsahujícím ranibizumabuvšech podskupin pediatrické populace
uneovaskulární formy AMD, upoškození zraku kvůli DME, upoškození zraku kvůli makulárnímu
edému vdůsledku RVO,upoškození zraku vdůsledku CNVa diabetické retinopatieopoužití udětí viz bod4.2