Xiltess

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován a maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití
tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg
tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve
vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí se sníženou biologickou dostupností a
sníženou rychlostí absorpce se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po
jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od
30 % do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
Stránka 25 z v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Proto se má zabránit podání rivaroxabanu
distálně od žaludku, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) referenčního léčivého přípravku obsahujícího 20 mg
rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo
suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání
s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % až 95 %, přičemž hlavní část se váže
na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi
10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační
poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním
poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC
přibližně 1,5krát vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2násobný nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly
téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně
těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla až
2,3násobně v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6krát. U těchto
pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou
Stránka 26 z poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné
údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena faktorem
2,6 ve srovnání se zdravými dobrovolníky; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno faktorem 2,1.
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi
koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child-Pugh B a C (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50-80 ml/min),
středně těžkou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp.
1,6krát. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4krát.
O použití u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů
s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících 2,5 mg rivaroxaban dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod u
pacientů s AKS byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 h a asi 12 h po
podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu)
47 (13-123) a 9,2 (4,4-18) μg/l.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými
parametry PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot
přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji
získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikacích AKS
a ICHS/PAD.