Xiltess

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa,
ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné
výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundy pozorovanými u 4faktorového
PCC. Naproti tomu, 3faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při
prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů
s nedávným AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI], infarkt myokardu bez elevace
segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V pivotním dvojitě zaslepeném
klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15526 pacientů náhodně zařazeno v poměru 1:1:do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající 2,5 mg rivaroxabanu perorálně dvakrát denně,
skupiny užívající 5 mg rivaroxabanu perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo
dvakrát denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin).
Pacienti s AKS ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu. Medián
Stránka 16 z léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo souběžně
ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu,
98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi první
dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dnů (medián 4,7 dne) po přijetí do nemocnice,
vždy však co nejdříve po stabilizaci AKS, včetně revaskularizačních zákroků, a v době obvyklého
ukončení parenterální antikoagulační léčby.
Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly
účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové
léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při
nižším dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně
souběžně podávaných s ASA samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin
doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním
syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným
účinkem během celého sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový
parametr (úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně
snížen. Další retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy
stentu v porovnání s placebem (viz tabulka 4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné
krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u
pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo (viz tabulka 6). Nicméně
incidence pro komponenty fatálních krvácivých příhod, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními
inotropními látkami a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba
srovnatelné.
V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární
intervenci (PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly
srovnatelné s celkovými bezpečnostními výsledky.
Pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí cerebrovaskulární
příhody/tranzitorní ischemické ataky tvořili 80 % studijní populace. Výsledky této skupiny byly také
konsistentní s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=n (%)
Poměr rizik (HR) (95% CI) hodnota pb)
Placebo
n=5113
n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) p=0,020*
376 (7,4 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) p=0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí 94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) p=0,002**
143 (2,8 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) p=0,002**
153 (3,0 %)
Stránka 17 z Infarkt myokardu 205 (4,0 %)
0,90 (0,75; 1,09) p=0,229 (4,5 %)
Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74; 1,73) p=0,41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51; 0,97) p=0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank hodnota p
* statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů
podstupujících PCI

Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem
podstupující PCIa)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=3114,
n (%)
HR (95% CI) hodnota pb)
Placebo
n=3096
n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75; 1,17) p=0,165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33; 0,89) p=0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41; 1,01) p=0,49 (1,6 %)
Infarkt myokardu 115 (3,7 %)
1,03 (0,79; 1,33) p=0,113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda 27 (0,9 %)
1,30 (0,74; 2,31) p=0,21 (0,7 %)
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46; 0,95) p=0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank hodnota p
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=5115,
n (%)
HR (95% CI) hodnota pb)
Placebo
n=5125
n (%)
Stránka 18 z Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG
65 (1,3 %)
3,46 (2,08; 5,77) p=<0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p=0,9 (0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení
14 (0,3 %)
2,83 (1,02; 7,86) p=0,5 (0,1 %)
Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami
(0,1 %) 3 (0,1 %)
Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení
(0,1 %) 9 (0,2 %)
Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek během 48 hodin
19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu
léčby)
b) oproti placebu; Log-Rank hodnota p
* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti
(kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)



ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS (27395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a
bezpečnost rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů
s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni
v mediánu 23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
Stránka 19 z pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání 2,5 mg
rivaroxabanu dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně nebo ASA
100 mg jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku <65 let
byla vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární
rizikové faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální
angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo měli pacienti
intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži <0,90 a/nebo významnou stenózu
periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy
≥50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné
než ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se
srdečním selháním s ejekční frakcí <30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association,
pacienty s jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během
minulého 1 měsíce nebo s anamnézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA
100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody
(viz tabulka 7 a obrázek 2).

U pacientů léčených 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod
primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).

U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně plus ASA
100 mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95% CI 0,7–1,1) u
pacientů ve věku ≥75 let (incidence: 6,3 % oproti 7,0 %) a s HR=0,70 (95% CI 0,6–0,8) u pacientů ve
věku <75 let (3,6 % oproti 5,0 %). U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno
zvýšení rizika s HR=2,12 (95% CI 1,5–3,0) u pacientů ve věku ≥75 let (5,2 % oproti 2,5 %) a
s HR=1,53 (95% CI 1,2–1,9) u pacientů ve věku <75 let (2,6 % oproti 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické
potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod
v horní části (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části
gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu);
incidence gastrointestinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině se 40 mg
pantoprazolu jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS

Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
n=ASA 100 mg jednou
denně

n=
Pacienti
s příhodami KM %
Pacienti
s příhodami KM %
HR
(95% CI) hodnota pb)
Stránka 20 z
CMP, IM nebo
KV úmrtí 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 %
0,76
(0,66; 0,86) p=0,00004*
- CMP 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,58 (0,44; 0,76) p=0,- IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,86 (0,70; 1,05) p=0,- KV úmrtí 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,78 (0,64; 0,96) p=0,
Mortalita ze všech
příčin 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 %
0,82
(0,71; 0,96)

Akutní
končetinová
ischemie
22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 % 0,55 (0,32; 0,92)

a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) oproti ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za
900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS

Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně,
n=n (kumul. riziko %)
ASA 100 mg jednou
denně
n=n (kumul. riziko %)
Poměr rizik
(95% CI)
hodnota pb)
Modifikované ISTH závažné
krvácení 288 (3,9 %) 170 (2,5 %)
1,70 (1,40; 2,05)
p<0,- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33) p=0,- Symptomatické krvácení do
kritického orgánu (nefatální) 63 (0,9 %) 49 (0,7 %)
1,28 (0,88; 1,86)
p=0,- Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci (nefatální, ne
do kritického orgánu)
10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14) p=0,- Krvácení vedoucí k hospitalizaci
(nefatální, ne do kritického orgánu,
nevyžadující reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41) p<0,- S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46) p<0,- Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92) p=0,Závažné gastrointestinální krvácení 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89) p<0,Stránka 21 z Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00) p=0,a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) oproti ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady) za
30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society on
Thrombosis and Haemostasis);

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda,
infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS

bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD.
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6564 pacientů po nedávném
úspěšném revaskularizačním zákroku na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně
hybridních postupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin
antitrombotické léčby: 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně
nebo ASA 100 mg jednou denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku
klopidogrelu jednou denně po dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu plus ASA v prevenci infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí,
akutní končetinové ischemie nebo závažné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných
úspěšných revaskularizačních výkonech na dolních končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do
studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥50 let s dokumentovaným středně závažným až závažným
symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních končetinách prokázaným všemi následujícími
znaky: klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj. zobrazovacími důkazy PAD distálně od
zevní ilické tepny) a hemodynamicky (kotníkový brachiální index [ABI] ≤0,80 nebo index palec-paže
[TBI] ≤0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI ≤0,85 nebo TBI ≤0,65 u
pacientů s předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří potřebovali duální
protidestičkovou léčbu po dobu >6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu jinou než ASA
a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením, cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR <15 ml/min. Průměrná doba
sledování byla 24 měsíce a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk zařazených
Stránka 22 z pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového
revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dnů (6 dnů po chirurgické a
dny po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů
dostávalo krátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 den. Podle protokolu studie bylo
možné zahájit léčbu co nejdříve, nejpozději však 10 dnů po úspěšném kvalifikovaném
revaskularizačním výkonu a po zajištění hemostázy.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve
snížení primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní
mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinová ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve
srovnání se samotnou ASA (viz tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody
dle TIMI definice, byl u pacientů léčených rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA
samotnou, přičemž nedošlo k nárůstu fatálních nebo intrakraniálních krvácení (viz tabulka 10).
Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz
tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA 100 mg
jednou denně
n=3286
n (kumulativní riziko %)c)
ASA 100 mg
jednou denně


n=n (kumulativní riziko %)c)
Poměr rizik
(95% CI) d)
Primární ukazatel
účinnostib) 508 (15,5 %) 584 (17,8 %)
0,85 (0,76;0,96)
p=0,0043 e)*
- IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12)
- Ischemická CMP 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19)
- KV úmrtí 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40)
- Akutní končetinová
ischemie f) 155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82)
- Závažná amputace
cévní etiologie 103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16)
Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná
revaskularizace indexové
končetiny pro recidivující
končetinovou ischemii
584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99) p=0,0140 e)*
Hospitalizace z koronární
nebo periferní příčiny
(obě dolní končetiny)
trombotické povahy.
262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e)*
Mortalita ze všech příčin 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27)
Příhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00)
a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.
b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a
neznámá příčina úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.
Stránka 23 z c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od
pacienta.
d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu
zákroku a užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako faktorem.
f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny,
buď s novým pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo
trombektomii nebo urgentní revaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.
* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV:
kardiovaskulární; ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v kombinaci
s ASA 100 mg jednou
denně
N=3256
n (kumulativní riziko %)b)
ASA 100 mg jednou denně



N=n (kumulativní riziko %)b)
Poměr rizik
(95% CI) c)



hodnota pd)
TIMI závažné krvácení
(CABG / non-CABG) 62 (1,9 %) 44 (1,4 %)
1,43 (0,97;2,10)
p=0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15)
- Intrakraniální krvácení 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38;1,61)
- Zjevné krvácení
související s poklesem
Hb ≥5 g/dl / hematokrit
≥15 %
46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17)
ISTH závažné krvácení 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10;1,84) p=0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26;2,19)
- Nefatální krvácení do
kritického orgánu 29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67;1,93)
ISTH klinicky významné
malé krvácení 246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23)
a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou
hodnoceného léčiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.
b) n=počet pacientů s příhodami, N=počet pacientů s rizikem, %=100 * n/N, n/100 pacientoroků =
poměr počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu
zákroku a užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
d) Dvoustranná hodnota p je založena na log rank-testu stratifikovaném podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné
z dvou léčebných skupin: léčba 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně (n=2507) nebo odpovídajícím
Stránka 24 z placebem (n=2515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické
srdeční selhání po dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤40 % během jednoho roku
před zařazením do studie. Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 %-38 %) a
53 % subjektů mělo srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV. Analýza primárního parametru účinnosti
(tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo CMP) neprokázala statisticky významný
rozdíl mezi skupinou léčenou 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a placebem s HR 0,94 (95% CI
0,84-1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu příhod u pacientů léčených
rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod na 100 pacientoroků; 11,41 oproti 11,63, HR 0,98; 95%
CI 0,87-1,10; p=0,743). Četnost příhod IM na 100 pacientoroků (rivaroxaban oproti placebu) byla 2,oproti 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63-1,08; p=0,165) a u cévní mozkové příhody byly četnosti příhod na
100 pacientoroků 1,08 oproti 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47-0,95; p=0,023). Hlavní bezpečnostní cíl (tj.
kompozit fatálního krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého postižení) se
vyskytl u 18 pacientů (0,7 %) při léčbě 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a u 23 pacientů (0,9 %)
s placebem (HR 0,80; 95% CI 0,43-1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem bylo statisticky
významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve srovnání s placebem (četnost příhod na
100 pacientoroků: 2,04 oproti 1,21; HR 1,68; 95% CI 1,18-2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dnů. Randomizováno
bylo 59 pacientů k užívání 20 mg rivaroxabanu (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u
všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).