sp.zn. sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Warfarin PMCS 2 mg tablety
Warfarin PMCS 5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Warfarin PMCS 2 mg tablety: jedna tableta obsahuje warfarinum natricum 2,00 mg (jako warfarinum
natricum clathratum 2,17 mg).
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy, který odpovídá 96,47 mg laktózy v jedné
tabletě.
Warfarin PMCS 5 mg tablety: jedna tableta obsahuje warfarinum natricum 5,00 mg (jako warfarinum
natricum clathratum 5,40 mg).
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy, který odpovídá 93,19 mg laktózy v jedné
tabletě, hlinitý lak azorubinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Warfarin PMCS 2 mg tablety: bikonvexní, téměř bílé tablety s půlicí rýhou na jedné straně.
Warfarin PMCS 5 mg tablety: bikonvexní, světle růžové tablety s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba a prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
- Sekundární prevence infarktu myokardu a prevence tromboembolických komplikací (iktus nebo
systémová embolie) po infarktu myokardu.
- Prevence tromboembolických komplikací (iktus nebo systémová embolie) u pacientů s fibrilací síní,
onemocněním srdečních chlopní nebo s náhradou srdečních chlopní.
- Léčba a prevence transitorních ischemických atak (TIA) a iktu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Cílové terapeutické rozmezí INR u perorálně aplikované antikoagulační léčby
Profylaxe tromboembolických komplikací u pacientů s náhradou srdeční chlopně: INR 2,5–3,5. Ostatní
indikace: INR 2,0–3,0.

Dospělí
Hospitalizovaným pacientům s normální hmotností a se spontánními hodnotami INR pod 1,2 se podává
10 mg warfarinu během tří po sobě jdoucích dnů. V dávkování se pokračuje podle níže uvedené tabulky
na základě hodnot INR naměřených čtvrtý den.
U propuštěných pacientů a u pacientů s dědičným nedostatkem proteinu C nebo proteinu S (viz bod 4.a 4.8) se doporučuje podávat zahajovací dávku 5 mg warfarinu (*) během tří po sobě jdoucích dnů.
V dávkování se pokračuje podle níže uvedené tabulky na základě hodnot INR naměřených čtvrtý den.
U starších pacientů, pacientů malého vzrůstu, pacientů, u nichž je spontánní INR nad 1,2, nebo pacientů,
kteří mají nějaké onemocnění (viz bod 4.4) nebo užívají léky (viz bod 4.5) ovlivňují účinnost
antikoagulační léčby, se doporučuje počáteční dávka 5 mg warfarinu (*) ve dvou po sobě jdoucích
dnech. V dávkování se pokračuje podle níže uvedené tabulky na základě hodnot INR naměřených třetí
den.

Den INR Dávka warfarinu v mg/den
1. – 10 (5*)
2. – 10 (5*)
3. < 2,2,0 až 2,2,5 až 2,3,0 až 3,> 4,10 (5*)
2,vynechat jeden den
4–6. < 1,1,4 až 1,2,0 až 2,2,5 až 2,3,0 až 3,4,0 až 4,> 4,7,4,vynechat jeden den, poté 1,vynechat dva dny, poté 1,7.–
1,1 až 1,1,5 až 1,2,0 až 3,3,1 až 4,> 4,Týdenní dávka warfarinu
zvýšit o 20 %
zvýšit o 10 %
zachovat dávkování
snížit dávku o 10 %
vynechat, až do INR < 4,5, poté pokračovat
dávkou sníženou o 20 %

Měření INR se provádí denně, dokud není dosažena stabilní cílová hodnota, obvykle to trvá 5 až 6 dnů
od zahájení léčby. Intervaly mezi jednotlivými měřeními INR se poté prodlužují z týdenních na cílovou
4týdenní frekvenci měření. Jestliže se v hodnotách INR objeví velké výkyvy nebo pacient trpí jaterním
nebo jiným onemocněním ovlivňujícím absorpci vitaminu K, interval mezi jednotlivými měřeními musí
být kratší než 4 týdny. Zařazení nového léku nebo vysazení léku starého vyžaduje častější stanovení
hodnoty INR. Při dlouhodobé terapii se týdenní dávka warfarinu upravuje podle výše uvedené tabulky.
Je-li potřebné upravit dávkování, další měření INR se provádí za 1 až 2 týdny po úpravě dávky. Poté lze
interval měření opět rozšířit na cílový, 4týdenní.

Starší pacienti
Starší pacienti (nad 65 let) vyžadují obvykle nižší dávky. Farmakokinetika warfarinu není věkem
ovlivněna. Snížená potřeba dávky je způsobena farmakodynamickými změnami.

Pediatrická populace
U dětí provádí stanovení počáteční dávky a další sledování antikoagulační léčby pediatr. Dávkování lze
upravovat podle níže uvedené tabulky.
I
1. den
Postup
Je-li základní hodnota INR 1,0 až 1,3, zaváděcí dávka
= 0,2 mg/kg p.o.
II
2–4. zaváděcí den, je-li hodnota INR:
1,1 až 1,1,4 až 1,2,0 až 3,3,1 až 3,Postup

Zopakovat zaváděcí dávku
50 % zaváděcí dávky
50 % zaváděcí dávky
25 % zaváděcí dávky
> 3,5 Zachovat dávkování, dokud nebude INR< 3,5, poté znovu
zahájit s dávkou o 50 % nižší, než byla předchozí dávka.
III
Udržovací dávka, je-li hodnota INR:
1,1 až 1,1,5 až 1,2,0 až 3,3,1 až 3,> 3,Postup (týdenní dávka)

Zvýšit dávku o 20 %
Zvýšit dávku o 10 %
Beze změny
Snížit dávku o 10 %
Zachovat dávkování, dokud nebude INR < 3,5, poté znovu
zahájit s dávkou o 20 % nižší, než byla předchozí dávka.

Elektivní chirurgie
Preoperační, perioperační a pooperační antikoagulační léčbu je možné provádět podle následujícího
rozpisu (je-li potřeba urgentně zrušit účinek perorálních antikoagulancií, viz bod 4.9).
INR se stanovuje týden před plánovaným chirurgickým zákrokem.
Warfarin se vysazuje 1 až 5 dnů před chirurgickým zákrokem. U pacientů se zjištěným vysokým rizikem
trombózy se jako profylaxe používá subkutánně aplikovaný nízkomolekulární heparin.
Délka přerušení léčby warfarinem závisí na hodnotě INR. Warfarin se vysazuje:
- 5 dnů před chirurgickým zákrokem, je-li INR > 4,0,
- 3 dny před chirurgickým zákrokem, je-li INR = 3,0 až 4,0,
- 2 dny před chirurgickým zákrokem, je-li INR = 2,0 až 3,0.

INR se stanovuje večer před chirurgickým zákrokem a podává se 0,5 až 1 mg vitaminu K perorálně nebo
intravenózně je-li hodnota INR > 1,8.
V den operace je třeba zvážit nutnost podání infuze nefrakcionovaného heparinu nebo profylakticky
nízkomolekulárního heparinu.
Následujících 5 až 7 dnů po chirurgickém zákroku se pokračuje v subkutánní aplikaci
nízkomolekulárního heparinu souběžně se znovu zavedením léčby warfarinem.
V podávání warfarinu se pokračuje běžnou udržovací dávkou večer po menším chirurgickém zákroku a
ode dne, kdy je pacientovi poprvé aplikována parenterální výživa, po velkém chirurgickém zákroku.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- těhotenství (viz také bod 4.6),
- krvácivé stavy (von Willebrandova nemoc, hemofilie, trombocytopenie a porucha funkce krevních
destiček),
- závažná jaterní insuficience nebo jaterní cirhóza,
- neléčená nebo nekontrolovaná hypertenze,
- nedávné nitrolební krvácení, predispozice k nitrolebnímu krvácení, např. aneurysma cerebrálních
artérií,
- sklon k častým kolapsům vlivem neurologických nebo jiných zdravotních stavů,
- operace centrálního nervového systému nebo operace oka,
- predispozice ke gastrointestinálnímu krvácení nebo ke krvácení do močových cest, např. dřívější
komplikace ve formě gastrointestinálního krvácení, divertikulóza nebo malignity,
- infekční endokarditida (viz též bod 4.4) nebo krvácení do osrdečníku,
- demence, psychózy, alkoholismus a jiné situace, u nichž není možné uspokojivé dodržování léčby
a není zajištěno bezpečně podávání antikoagulační léčby.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je-li zapotřebí rychlý antitrombotický účinek, nejdříve musí být zahájena léčba heparinem. Poté se
pokračuje v léčbě heparinem, současně se zahájením léčby warfarinem, alespoň po dobu 5 až 7 dnů,
dokud se minimálně po dva dny neustálí hodnota INR na cílové úrovni (viz bod 4.2).



Interakce
Při současném užívání warfarinu s jinými léky, rostlinnými produkty nebo doplňky stravy existuje velké
riziko interakcí. Při zahájení nebo ukončení léčby jinými léky během léčby warfarinem se proto
doporučuje intenzivnější sledování terapeutické odpovědi na warfarin.

Rezistence
Rezistence vůči warfarinu je velmi vzácný jev, o kterém byly publikovány pouze kazuistiky. Tito
pacienti potřebují k dosažení terapeutické odpovědi 5 až 20násobné dávky warfarinu. Je-li odpověď
pacienta na léčbu warfarinem slabá, musí být vyloučeny jiné více pravděpodobné příčiny: nedodržování
léčby pacientem, interakce s jinými léky nebo potravou a laboratorní chyby.

Kumarinová nekróza
Aby se zamezilo kumarinové nekróze (viz bod 4.8), musí být pacienti s vrozeným nedostatkem
antitrombotického proteinu C nebo S nejdříve léčeni heparinem. Souběžné zaváděcí dávky warfarinu
nesmí překročit 5 mg. Léčba heparinem musí trvat 5 až 7 dnů, jak je popsáno v předcházejícím odstavci.

Starší pacienti
Při léčbě starších pacientů je nutná zvláštní opatrnost. Je nutné přesvědčit se o schopnosti pacienta
dodržovat léčbu a přísná pravidla dávkování. U starších osob dochází ke zpomalení jaterního
metabolismu warfarinu jakož i syntézy koagulačních faktorů, což může snadno vést k nadměrným
účinkům warfarinu. Léčbu je třeba zahajovat opatrně (viz bod 4.2). Aby se zabránilo škodlivým
interakcím, je třeba vzít v úvahu všechny souběžně podávané léky (viz bod 4.5).

Chirurgická operace
Při chirurgických zákrocích je nutná vysoká opatrnost a INR by měl být upraven na úroveň vhodnou
pro zákrok.

Výživa
Je třeba se vyhnout výrazným změnám stravovacích návyků, protože kolísavé množství vitaminu K v
potravinách může ovlivnit léčbu warfarinem. Podmínky, které mohou ovlivnit léčbu jsou přechod na
vegetariánskou stravu, extrémní diety, deprese, zvracení, průjem, steatorea nebo podvýživa způsobená
jinými faktory.

Krvácení
Pokud dojde během léčby warfarinem ke krvácení, je třeba mít podezření na místní příčiny bez ohledu
na aktuální hladinu INR. Krvácení z gastrointestinálního traktu může být způsobeno vředem nebo
nádorem a krvácení z urogenitálního traktu může být způsobeno nádorem nebo infekcí.

Zvláštní stavy
Hypertyreóza, horečka a nekompenzovaná srdeční insuficience mohou zesilovat účinek warfarinu. Při
hypotyreóze může být účinek warfarinu snížen.

Antikoagulancii indukovaná nefropatie
U pacientů s poruchou integrity glomerulů nebo s onemocněním ledvin v anamnéze může dojít k
akutnímu poškození ledvin, pravděpodobně v souvislosti s epizodami nadměrné antikoagulace a
hematurie. Bylo hlášeno několik případů u pacientů bez dříve existujícího onemocnění ledvin. U
pacientů se supraterapeutickou hodnotou INR a hematurií (včetně mikroskopické) se doporučuje pečlivé
sledování včetně vyhodnocení funkce ledvin.

Při mírné jaterní insuficienci je účinek warfarinu zvýšený. Při insuficienci ledvin a při nefrotickém
syndromu dochází ke zvýšení volné frakce warfarinu v plazmě, což v závislosti na přidružených
onemocněních pacienta vede buď ke zvýšení, nebo ke snížení účinku warfarinu. Za těchto okolností je
nutné pečlivě monitorovat klinický stav pacienta a hodnoty INR.

Kalcifylaxe
Kalcifylaxe je vzácný syndrom vaskulární kalcifikace s nekrózou kůže spojený s vysokou mortalitou.
Toto onemocnění je pozorováno zejména u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu
vyžadujícím dialýzu nebo u pacientů se známými rizikovými faktory, jako jsou nedostatek proteinů C
nebo S, hyperfosfatemie, hyperkalcemie nebo hypoalbuminemie. U pacientů užívajících warfarin byly
hlášeny vzácné případy kalcifylaxe, a to i když netrpěli onemocněním ledvin. V případě diagnostikování
kalcifylaxe je třeba zahájit vhodnou léčbu a mělo by se zvážit přerušení léčby warfarinem.

Pomocné látky:
Obsah laktózy
Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Warfarin PMCS 5 mg tablety dále obsahuje azobarvivo (hlinitý lak azorubinu), který může
způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Warfarin má úzké terapeutické rozmezí a je nutná opatrnost při jakékoli souběžné léčbě. Informace o
úpravě dávky warfarinu a terapeutickém monitorování je třeba získat z informací o jednotlivých
přípravcích pro každou novou souběžnou léčbu. Pokud nejsou dostupné žádné informace, měla by být
zvážena možnost interakce. Při zahájení jakékoli nové léčby je třeba zvážit zvýšené monitorování,
pokud existují pochybnosti o rozsahu interakce.

Warfarin je směs enantiomerů. (R)-warfarin je metabolizován primárně CYP1A2 a CYP3A4. (S)-
warfarin je metabolizován primárně CYP2C9.

Léky, které soutěží jako substráty pro tyto cytochromy nebo inhibují jejich aktivitu, mohou zvyšovat
plazmatické koncentrace warfarinu a INR, což potenciálně zvyšuje riziko krvácení. Pokud jsou tyto léky
podávány současně, může být nutné snížit dávku warfarinu a zvýšit úroveň monitorování.

Naopak léky, které indukují tyto metabolické cesty, mohou plazmatickou koncentraci warfarinu a INR
snižovat, což může vést ke snížení účinnosti warfarinu. Při současném podávání těchto léků může být
nutné zvýšit dávku warfarinu a zvýšit úroveň monitorování.

Následující tabulka poskytuje informace ohledně očekávaného účinku jiných léčivých přípravků v
kombinaci s warfarinem.

Interagující léčivo Účinek zahájení léčby Účinek vysazení*
Induktory CYP1A2, CYP2C9 a
CYP3ASnížené plazmatické
koncentrace warfarinu s
rizikem subterapeutické léčby.
Zvýšené plazmatické
koncentrace warfarinu s
rizikem supraterapeutické
léčby.
Inhibitory (substráty) CYP1A2,
CYP2C9 nebo CYP3AZvýšené plazmatické
koncentrace warfarinu s
rizikem supraterapeutické
léčby.
Snížené plazmatické
koncentrace warfarinu s
rizikem subterapeutické léčby.
* U látek, které působí jako induktory, může účinek přetrvávat několik týdnů po vysazení.

Warfarin má interakce s mnoha jinými léky. Některé léky, např. kolestyramin, mohou ovlivňovat
absorpci nebo enterohepatickou recirkulaci warfarinu. Může docházet k indukci (např. antiepileptika
nebo antituberkulotika) nebo k inhibici (např. amiodaron nebo metronidazol) jaterního metabolismu
warfarinu. Dále je třeba počítat s přerušením indukce nebo inhibice. Warfarin může být vytěsněn
z plazmatických vazeb na bílkoviny, což zvyšuje jeho volnou frakci, a pokud nedojde k jaternímu
selhání pacienta, zrychlený metabolismus a eliminace warfarinu vedou k snížení účinku.

Léky ovlivňující krevní destičky a primární hemostázi (např. kyselina acetylsalicylová, klopidogrel,
tiklopidin, dipyridamol, tirofiban, přímá perorální antikoagulancia jako dabigatran a apixaban a většina
nesteroidních protizánětlivých léků) mohou mít za následek farmakodynamickou interakci a způsobit
u pacienta predispozici k těžkým krvácivým komplikacím. Penicilin ve velkých dávkách má stejný
účinek na primární hemostázi.

Anabolické steroidy, azapropazon, erytromycin a některé cefalosporiny přímo redukují syntézu
koagulačních faktorů závislou na vitaminu K a tím zesilují účinek warfarinu.
Účinek warfarinu se snižuje také požíváním velkého množství potravin bohatých na vitamin K. Snížená
absorpce vitaminu K, způsobená např. průjmem, může zesilovat účinek warfarinu. Pacienti
s nepřiměřeným příjmem potravin s obsahem vitaminu K jsou závislí na vitaminu K2 produkovaném
střevními bakteriemi. U těchto pacientů může řada antibiotik redukovat syntézu vitaminu K2 vedoucí
k zvýšenému účinku warfarinu.

Inhibitory proteázy (např. ritonavir, lopinavir) mohou měnit plazmatické koncentrace warfarinu. Při
zahájení souběžné léčby se doporučuje časté sledování INR.

Antidepresiva SNRI (např. venlafaxin, duloxetin) a SSRI (např. fluoxetin, sertralin) mohou při
současném užívání s warfarinem zvýšit riziko krvácení.

Nadměrná konzumace alkoholu při současném selhání funkce jater zesiluje účinek warfarinu. Účinek
warfarinu může potencovat i chinin, obsažený v toniku. Brusinkový džus a jiné produkty s obsahem
brusinek mohou potencovat účinek warfarinu, a proto je třeba se vyhnout souběžnému použití.
Pokud je nutné poskytnout pacientovi, který se léčí warfarinem, dočasnou úlevu od bolesti, doporučuje
se použít paracetamol nebo opiáty.
Warfarin může zesílit účinek perorálně podávaných antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylurey.

Vliv na účinek warfarinu byl popsán u následujících léků:

Zvýšený účinek:

Všechny nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) a antikoagulancia

Analgetika: dextropropoxyfen, paracetamol (účinek se projeví po 1 až 2 týdnech současného užívání),
tramadol

Antiarytmika: amiodaron, propafenon, chinidin

Antibakteriální látky: amoxicilin, azithromycin, cefalexin, cefamandol, cefmenoxim, cefmetazol,
cefoperazon, cefuroxim, chloramfenikol, ciprofloxacin, clarithromycin, clindamycin, doxycyklin,
erythromycin, gatifloxacin, grepafloxacin, isoniazid, latamoxef, levofloxacin, metronidazol,
moxifloxacin, kyselina nalidixová, norfloxacin, ofloxacin , roxithromycin, sulfafurazol, sulfamethizol,
sulfamethoxazol-trimethoprim, sulfafenazol, tetracyklin

Antimykotika: azolová antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol a mikonazol (také
perorální gel)

Léky proti dně: alopurinol, sulfinpyrazon

Antineoplastické a imunomodulační látky: kapecitabin, cyklofosfamid, etoposid, fluorouracil, flutamid,
ifosfamid, leflunomid, mesna, methotrexát, sulofenur, tamoxifen, tegafur, inhibitory EGFR (např.
gefitinib), monoklonální protilátky (např. trastuzumab)

Kardiovaskulární léky: digoxin, metolazon, propranolol

Gastrointestinální léky: cimetidin, inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol)

Léky regulující lipidy: bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin

Vitaminy: vitamin A, vitamin E

Jiné: karboxyuridin, chloralhydrát, kodein, disulfiram, kyselina etakrynová, fluvoxamin, vakcíny proti
chřipce, interferon alfa a beta, proguanil, chinin, (anabolické a androgenní) steroidní hormony, hormony
štítné žlázy, troglitazon, kyselina valproová, zafirlukast, celekoxib, azapropazon, feprazon,
indomethacin, lepirudin, oxyfenbutazon, fenylbutazon, piroxikam, rofekoxib, sulindac, tolmentin

Existují zprávy, které naznačují, že noskapin i chondroitin sulfát mohou u pacientů užívajících warfarin
zvýšit INR.

U pacientů užívajících glukosamin a perorální antagonisty vitaminu K bylo hlášeno zvýšení INR.
Pacienti léčení perorálními antagonisty vitaminu K by proto měli být v době zahájení nebo ukončení
léčby glukosaminem pečlivě sledováni.

Snížený účinek:

Antibakteriální látky: kloxacilin, dicloxacilin, nafcilin, rifampicin

Antiepileptika: karbamazepin, fenobarbital, primidon

Antineoplastické a imunomodulační látky: azathioprin, cyklosporin, merkaptopurin, mitotan

Anxiolytická sedativa, hypnotika a antipsychotika: barbituráty, chlordiazepoxid

Diuretika: chlortalidon, spironolakton

Jiné: aminoglutethimid, disopyramid, griseofulvin, mesalazin, nevirapin, trazodon, aprepitant, bosentan,
vitamin C

Rostlinné přípravky
Rostlinné přípravky mohou buď zesílit účinek warfarinu, např. ginkgo (Ginkgo biloba), česnek (Allium
sativum), andělika čínská nazývaná také dong quai ( Angelica sinensis, obsahuje kumariny), papája
(Carica papaya) nebo šalvěj (Salvia miltiorrhiza, snižuje eliminaci warfarinu) nebo snížit účinek
warfarinu, jako např. ženšen ( Panax spp.). Účinek warfarinu lze také snížit současným užíváním
rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Je to způsobeno
indukcí enzymů metabolizujících léky způsobených třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky
obsahující třezalku tečkovanou proto nelze kombinovat s warfarinem. Indukční účinek může přetrvávat
až 2 týdny po ukončení užívání třezalky. Pokud pacient třezalku již používá, zkontrolujte INR a
ukončete užívání třezalky. Důkladně sledujte INR, protože se může zvýšit poté, co se třezalka tečkovaná
již nepodává. Může být nutné upravit dávku warfarinu.

Během léčby warfarinem by se doplňky stravy měly používat opatrně.
Příjem vitaminu K obsažený v potravinách má být během léčby warfarinem maximálně vyrovnaný.
Nejbohatším zdrojem vitaminu K je zelená a listová zelenina, např.: amarantové listy, avokádo,
brokolice, růžičková kapusta, zelí, řepkový olej, lístky čajotu, pažitka, koriandr, slupky okurek (avšak
nikoliv loupané okurky), čekanka, kapusta, kiwi, hlávkový salát, mátové listy, nať hořčice, olivový olej,
petržel, hrášek, pistácie, červené mořské řasy, špenát, jarní cibulka, sójové boby, sójový olej, čajové
lístky (nikoliv však čaj), lístky vodnice (tuřín) nebo řeřicha.

Kouření může zvýšit clearance warfarinu a kuřáci mohou vyžadovat mírně zvýšené dávky ve srovnání
s nekuřáky. Na druhou stranu odvykání kouření může zvýšit účinek warfarinu. Je proto nutné pečlivě
sledovat INR, když chronický kuřák přestane kouřit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Warfarin prochází placentou. Warfarin podávaný v průběhu těhotenství může způsobit warfarinovou
embryopatii (nazální hypoplazie a chondrodysplasia punctata). Je-li warfarin podáván během
organogeneze (6. až 12. týden) a dokonce i po tomto období, může způsobit abnormality ve vývoji
centrálního nervového systému. Warfarin může vyvolat fetální hemorhagii, která je závažná zejména
v období kolem porodu a při porodu. Odhaduje se, že warfarinové embryopatie se vyskytují u 4 až 6 %
těhotenství, během nichž byl warfarin užíván, přičemž jejich pravděpodobnost se zvyšuje v případě
užívání denních dávek vyšších než 5 mg. Warfarin je proto kontraindikován v průběhu 6. až 12. týdne
těhotenství a ve druhé polovině třetího trimestru. Během ostatních fází těhotenství je nutné pečlivě zvážit
riziko ohrožení plodu vlivem užívání warfarinu a porovnat jej s možným rizikem pro matku a plod,
pokud by warfarin užíván nebyl. Antitrombotickou léčbu během těhotenství je nutné plánovat
individuálně pod dohledem klinického specialisty.

Kojení
Warfarin se nevylučuje do mateřského mléka. Kojení může pokračovat během léčby warfarinem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1 000 až  1/100), vzácné ( 1/10 až  1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Cévní poruchy časté krvácení
vzácné kumarinová nekróza, syndrom
purpurových prstů
velmi vzácné vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
velmi vzácné tracheální kalcifikace
Gastrointestinální poruchy časté nauzea, zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest velmi vzácné reverzibilní zvýšení hladin hepatického
enzymu, cholestatická hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi vzácné reverzibilní alopecie, vyrážka
není známo kalcifylaxe
Poruchy ledvin a močových cest není známo Antikoagulancii indukovaná nefropatie
(viz bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a prsu velmi vzácné priapismus
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi vzácné alergické reakce (obvykle se projevují
kožní vyrážkou)

Často udávanými nežádoucími účinky léčby warfarinem jsou krvácivé komplikace. Celková frekvence
výskytu krvácení je přibližně 8 % ročně pro celkové krvácení, zahrnující drobné (6 % ročně), silné (1 %
ročně) a smrtelné (0,25 % ročně) krvácení. Nejčastějším rizikovým faktorem intrakraniálního krvácení
je neléčená nebo nekontrolovaná hypertenze. Pravděpodobnost krvácení se zvyšuje s výrazným růstem
hodnoty INR nad cílové rozmezí. Vyskytne-li se u pacientů krvácení, i přesto, že hodnota INR je
v terapeutickém rozmezí, existuje zpravidla další přidružený stav, který je nutné vyšetřit.
Kumarinová nekróza je vzácnou komplikací léčby warfarinem. Zpočátku se projevuje otokem
a ztmavlými kožními lézemi obvykle na dolních končetinách nebo na hýždích, mohou se však objevit
i na jiných místech. Později dochází k nekróze lézí. 90 % pacientů jsou ženy. Léze se objevují od 3. do
10. dne léčby warfarinem a jejich etiologie zahrnuje relativní nedostatek antitrombotických proteinů C
a S. Vrozený nedostatek těchto proteinů může představovat predispoziční faktor pro vznik těchto
komplikací. Z uvedených důvodů je u těchto pacientů nutné zahajovat léčbu warfarinem souběžně
s heparinem při použití nízkých počátečních dávek warfarinu. Vyskytnou-li se komplikace, je nutné
léčbu warfarinem přerušit a pokračovat v podávání heparinu, až do zahojení lézí nebo do vytvoření
jizvy.
Syndrom purpurových prstů je ještě vzácnější komplikací při léčbě warfarinem. Pacienty jsou zpravidla
muži, typicky mají arteriosklerotické onemocnění. Warfarin je považován za příčinu hemorrhagií do
ateromatózních plátů vedoucí k mikroembolizaci. Mohou se vyskytnout symetrické purpurové léze na
kůži prstů a chodidel a tyto léze jsou provázeny palčivou bolestí. Léčbu warfarinem je nutné přerušit,
poté kožní léze zpravidla pomalu zmizí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V případě mírného předávkování a při postupném předávkování zpravidla stačí vysadit léčbu
warfarinem, dokud se INR nevrátí do cílového rozmezí. Užil-li pacient nadměrnou dávku, z důvodu
rizika krvácení se nedoporučuje výplach žaludku. Aby se zamezilo absorpci a enterohepatické
recirkulaci warfarinu, opakovaně se podává aktivované živočišné uhlí. Podává-li se aktivované
živočišné uhlí, vitamin K se musí podat parenterálně (i.v.). V případě výskytu krvácivých komplikací je
možné zvrátit účinek warfarinu podáním vitaminu K, koncentrátu koagulačního faktoru nebo čerstvé
mražené plazmy. Je-li perorální antikoagulace indikována také do budoucna, je nutné vyhnout se velkým
dávkám vitaminu K, překračujících 10 mg. V opačném bude pacient až po dobu dvou týdnů rezistentní
vůči warfarinu.

Při léčbě předávkování je možné použít následující postupy:
V případě absence klinicky závažného krvácení
Hodnoty INR Doporučený postup
< 5,0 Je-li INR v terapeutickém rozmezí, vysaďte příští dávku warfarinu
a obnovte léčbu nižšími dávkami.
5,0–9,0 Když je INR v terapeutickém rozmezí, vysaďte příští 1 až 2 dávky
warfarinu a obnovte léčbu nižšími dávkami, NEBO vysaďte 1 dávku
warfarinu a podejte vitamin K v dávce 1 až 2,5 mg p.o.
> 9,0 Vysaďte warfarin a podejte vitamin K v dávce 3 až 5 mg p.o.
Je-li indikován rychlý zvrat
Hodnoty INR Doporučený postup
5,0–9,0 a plánovaná operace Vysaďte warfarin a podejte vitamin K v dávce 2 až 4 mg p.o.,
přibližně 24 hodin před plánovaným výkonem je možné aplikovat
další dávky 1 až 2 mg p.o.
> 20 nebo závažné krvácení Aplikujte vitamin K 10 mg, pomalou i.v. infuzí. Čerstvá mražená
plazma nebo koncentrát protrombinového komplexu může být
rovněž indikován v závislosti na naléhavosti situace. V případě
potřeby je možné opakovat podání vitaminu K každých 12 hodin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika, antagonisté vitaminu K, ATC kód:
B01AA03.

Warfarin nebo 4-hydroxykumarin je antikoagulační látka, která brání syntéze koagulačních faktorů,
závislé na vitaminu K. Z izomerů warfarinu je S-warfarin zhruba 5krát účinnější než R-warfarin. Účinek
warfarinu je založen na jeho schopnosti zamezit redukci a působení vitaminu K při syntézách
koagulačních faktorů II, VII, IX a X. V terapeutických dávkách warfarin brání v syntéze koagulačních
faktorů o 30 až 50 % a současně redukuje i jejich biologickou aktivitu. Warfarin dosahuje plného účinku
po 2 až 7 dnech, během nichž dochází k eliminaci koagulačních faktorů již přítomných v cirkulaci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnost perorálně podávaného warfarinu přesahuje 90 % a maximální koncentrace
v plazmě je dosaženo za 1,2 hodiny. Podání warfarinu s jídlem zpomaluje, avšak neredukuje míru
absorpce. V určité míře dochází k enterohepatické recirkulaci. Warfarin se silně váže na sérový albumin,
přičemž volná frakce kolísá mezi 0,5 a 3 %. Distribuční objem činí přibližně 0,14 l/kg. Warfarin
prochází placentou, není však vylučován do mateřského mléka. Warfarin je eliminován jaterním
metabolismem. Katalýzou CYP2C9 (S-warfarinu) a CYP1A2 a CYP3A (R-warfarinu) je rozložen na
neaktivní metabolity, které jsou vylučovány do moči. Eliminační poločas S-warfarinu je 18 až 35 hodin
a R-warfarinu 20 až 70 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že warfarin je teratogenní. V jiných ohledech dostupné předklinické údaje
o bezpečnosti neodhalily žádné další informace významné pro člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Warfarin PMCS 2 mg tablety
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Granulovaná mikrokrystalická celulóza
Magnezium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Warfarin PMCS 5 mg tablety
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Granulovaná mikrokrystalická celulóza
Magnezium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Hlinitý lak azorubinu

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al průhledný blistr nebo PVC/PVdC/Al průhledný blistr, krabička.
Velikost balení: 50 nebo 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Warfarin PMCS 2 mg tablety: 16/626/00-C
Warfarin PMCS 5 mg tablety: 16/627/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 12.