Tresuvi

U lidí je obvykle dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace za 15 až 18 hodin po zahájení buď
subkutánní nebo intravenózní infuze treprostinilu. Rovnovážná plazmatická koncentrace treprostinilu je
závislá na dávce při rychlosti infuze od 2,5 až do 125 ng/kg/min.

Subkutánní a intravenózní podání treprostinilu bylo prokázáno jako bioekvivalentní v rovnovážném
stavu při dávce 10 ng/kg/min.

Střední zdánlivý poločas eliminace po subkutánním podání se pohyboval od 1,32 do 1,42 hodin po infuzi
trvající více než 6 hodin, 4,61 hodin po infuzi trvající více než 72 hodin a 2,93 hodin po infuzi trvající
alespoň tři týdny. Střední distribuční objem se u treprostinilu pohyboval v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg
a plazmatická clearance se pohybovala od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Clearance je snížena u obézních
subjektů (BMI > 30 kg/m2).

Ve studii prováděné na zdravých dobrovolnících používajících [14C] radioaktivní treprostinil bylo
78,6 % resp. 13,4 % subkutánní radioaktivní dávky vyloučeno močí resp. stolicí během 224 hodin.
Nebyl nalezen žádný významný metabolit. Pět metabolitů bylo zjištěno v moči v rozmezí od 10,2 % do
15,5 % podané dávky. Těchto pět metabolitů tvořilo celkem 64,4 %. Tři jsou produktem oxidace hydroxyloctylového postranního řetězce, jeden je glukuro-konjugovaný derivát (treprostinil glukuronid)
a jeden je neidentifikovatelný. Pouze 3,7 % dávky bylo zjištěno v moči jako nezměněné výchozí léčivo.

V sedmidenní farmakokinetické studii chronického dávkování u 14 zdravých dobrovolníků s dávkami
treprostinilu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými ve formě subkutánní infuze byla dosažena nejvyšší
hodnota koncentrace treprostinilu v rovnovážném stavu v plazmě dvakrát (v 1:00 resp. v 10:00) a

nejnižší hodnoty také dvakrát (v 7:00 resp. v 16:00). Maximální koncentrace byly přibližně o 20 % až
30 % vyšší než minimální koncentrace.

Studie in vitro neprokázala žádný inhibiční potenciál treprostinilu na lidské jaterní isoenzymy
mikrosomálního cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).

Navíc podání treprostinilu nemělo žádný vliv na indukci jaterního mikrosomálního proteinu, na celkový
obsah cytochromu (CYP) P 450 nebo na aktivitu isoenzymů CYP1A, CYP2B a CYP3A.
Byly provedeny studie lékových interakcí s paracetamolem (4 g/den) a warfarinem (25 mg/den)
na zdravých dobrovolnících. Tyto studie neprokázaly žádný klinicky významný účinek
na farmakokinetiku treprostinilu. Studie prováděná s warfarinem nezjistila žádnou zjevnou
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou interakci mezi treprostinilem a warfarinem.

Metabolismus treprostinilu se týká především CYP2C8.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater:
U pacientů s portopulmonální hypertenzí a lehkou (n=4) nebo středně těžkou (n=5) jaterní insuficiencí
měl treprostinil v subkutánní dávce 10 ng/kg/min po dobu 150 minut AUC 0-24 hodin, což znamená zvýšení
o 260 % resp. 510 % ve srovnání se zdravými subjekty. Clearance u pacientů s jaterní insuficiencí byla
snížena až o 80 % ve srovnání se zdravými subjekty (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vyžadujících dialýzu (n=8) nevedlo perorální podání 1 mg
treprostinilu před dialýzou a po ní k významné změně AUC0-inf ve srovnání se zdravými subjekty.