Trabectedin ever pharma

Souhrn bezpečnostního profilu

Lze očekávat, že u většiny pacientů léčených trabektedinem se objeví nežádoucí účinky nějakého
stupně (91 % při monoterapii a 99,4 % při kombinované terapii) a méně než třetina bude trpět
závažnými nežádoucími účinky 3. nebo 4. stupně (10 % při monoterapii a 25 % při kombinované
terapii). Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně byly neutropenie, nauzea, zvracení,
zvýšení AST/ALT, anémie, únava, trombocytopenie, anorexie a průjem.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1,9 % pacientů v režimu monoterapie a 0,6 % pacientů
v režimu kombinované léčby. Často byly výsledkem kombinace příhod, jako pancytopenie, febrilní
neutropenie, z nichž některé případy doprovázela sepse, postižení jater, selhání ledvin nebo
multiorgánové selhání a rhabdomyolýza.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující bezpečnostní profil trabektedinu je založen na nežádoucích účincích hlášených
v klinických studiích, poregistračních studiích bezpečnosti a pocházejících ze spontánních hlášení.


Tabulka dále uvádí nežádoucí účinky hlášené u pacientů se sarkomem měkkých tkání
a ovariálním karcinomem léčených v každé indikaci režimem doporučeným pro trabektedin.
Ke stanovení frekvencí výskytu byly použity jak nežádoucí účinky, tak laboratorní hodnoty.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou
klasifikovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a infestace Neutropenická infekce Sepse Septický šok
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Anémie
Leukopenie
Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Dehydratace
Hypokalemie

Psychiatrické poruchy Insomnie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závratě
Dysgeusie
Periferní senzorická
neuropatie
Synkopa*

Srdeční poruchy Palpitace*
Dysfunkce levé
komory*

Cévní poruchy Hypotenze
Návaly
horka/zrudnutí
Syndrom
kapilárního
úniku

Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Dyspnoe
Kašel
Plicní embolie* Edém plic
Gastrointestinální
poruchy
Bolest v krajině břišní
Nauzea
Zvracení
Zácpa
Průjem
Stomatidida
Dyspepsie
Poruchy jater
a žlučových cest
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Zvýšená hladina alkalické
fosfatázy
Zvýšený sérový bilirubin
Zvýšená hladina
gamaglutamyltransfe-
rázy
Selhání
jater
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie*
Vyrážka
Alopecie
Hyperpigmentace
kůže*

Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad
Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Artralgie
Myalgie
Rhabdomyolýza
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Pyrexie
Edém
Reakce v místě injekce Extravazace
Nekróza měkké
tkáně


Slizniční zánět*
Vyšetření Zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Pokles albuminu v krvi
Snížená tělesná
hmotnost


* Nežádoucí účinky přípravku objevující se pouze u pacientek s ovariálním karcinomem, včetně dat
z randomizované studie fáze 3 ET743 OVA 301 s 672 pacientkami, které dostávaly buď
trabektedin (1,1 mg/m2) a PLD (30 mg/m2) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týdny, a
ze studie ET743-OVC-3006, která zahrnovala 576 pacientek, které dostávaly buď PLD
(30 mg/m2) a následně trabektedin (1,1 mg/m2) každé 3 týdny nebo samostatně PLD (50 mg/m2)
každé 4 týdny.

Ve studii ET743 OVA 301 v ramenu trabektedin + PLD byla u pacientek, které nebyly bílé pleti
(hlavně Asiatky), vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 (96 % versus 87 %) a závažných
nežádoucích účinků (44 % versus 23 % u všech stupňů), než u bělošek. Rozdíly byly hlavně
pozorovány v souvislosti s neutropenií (93 % versus 66 %) anémií (37 % versus 14 %) a
trombocytopenií (41 % versus 19 %). Ovšem incidence klinických komplikací souvisejících
s hematologickou toxicitou, například těžkými infekcemi nebo krvácením, nebo komplikacemi
vedoucími k úmrtí či ukončení léčby, byla podobná u obou dílčích populací.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastější nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie:
Neutropenie je nejčastější hematologická toxicita. Měla předpověditelný průběh s rychlým
nástupem a byla reverzibilní, přičemž byla vzácně spojena s horečkou nebo infekcí. Počet
neutrofilů dosahoval minimálních hodnot za 15 dní (medián) a poté se upravil do jednoho týdne.
Analýza po cyklech prováděná u pacientů léčených monoterapeutickým režimem ukázala výskyt
neutropenie 3. stupně přibližně v 19 % cyklů a 4. stupně v přibližně v 8 % cyklů. V této populaci
se febrilní neutropenie vyskytla u 2 % pacientů a u < 1 % cyklů.

Trombocytopenie:
Příhody krvácení spojené s trombocytopenií se objevily u < 1 % pacientů léčených
monoterapeutickým režimem. Analýza po cyklech prováděná u těchto pacientů ukázala výskyt
neutropenie 3. stupně přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně v < 1 % cyklů.

Anémie:
Anémie se vyskytla u 93 % pacientů léčených monoterapií a u 94 % pacientů léčených režimem
s kombinací. Procento pacientů, kteří měli anémii při vstupu do studie, bylo 46 %
u monoterapeutického režimu a 35 % u režimu s kombinací přípravků. Analýza po cyklech
prováděná u pacientů léčených v monoterapeutickém režimu ukázala výskyt anémie 3. stupně
přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně přibližně v 1 % cyklů.

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení AST/ALT:
Medián do dosažení vrcholových hodnot byl 5 dnů jak pro AST, tak pro ALT. Většina hodnot poklesla
na 1. stupeň nebo se upravila do dne 14 či 15 (viz bod 4.4). Analýza po cyklech prováděná u pacientů
léčených monoterapeutickým režimem ukázala zvýšení AST 3. stupně ve 12 % cyklů a ALT ve 20 %
cyklů. Zvýšení AST 4. stupně se vyskytlo v 1 % cyklů a zvýšení ALT 4. stupně ve 2 % cyklů. Zvýšená
hladina aminotransferáz se ve většině případů zlepšila na 1. stupeň nebo na úroveň před opakovanou
léčbou do 15 dnů. V méně než 2 % cyklů došlo k její úpravě za více než 25 dnů. Zvýšení ALT a AST
neměla kumulativní charakter, ale v čase vykazovala tendenci k méně závažným zvýšením.



Hyperbilirubinemie:
Bilirubin dosahuje maximální hodnoty přibližně týden po nástupu a jeho hladina se upravuje
přibližně za dva týdny po nástupu.

Vyšetření jaterních funkcí, které předpovídaly těžkou toxicitu (tj. splňující Hyův zákon) a klinické
projevy těžké poruchy funkce jater byly méně časté, s nižší než 1% incidencí jednotlivých známek a
symptomů, jako je žloutenka, hepatomegalie nebo bolest jater. K úmrtí při poruše funkce jater došlo u
méně než 1 % pacientů v obou režimech.

Jiné nežádoucí účinky
Selhání jater: U pacientů se závažným základním onemocněním léčených trabektedinem byly
v klinických studiích i po uvedení na trh hlášeny vzácné případy jaterního selhání (včetně případů
s fatálními následky). Jako rizikové faktory, které mohly přispět ke zvýšení toxicity přípravku, byly
v těchto případech zjištěny: dávkování v rozporu s doporučenými postupy, možná interakce
s cytochromem CYP3A4 způsobená větším počtem kompetičních substrátů nebo inhibitorů CYP3A4,
popř. nezajištění dexamethasonové profylaxe.

Syndrom kapilárního úniku: Při podávání trabektedinu byly hlášeny případy syndromu kapilárního
úniku, včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek