Trabectedin ever pharma

Distribuce

Systémová expozice po intravenózním podání přípravku formou infuze s konstantní rychlostí je přímo
úměrná velikosti podané dávky při dávkách do 1,8 mg/m2 včetně. Farmakokinetický profil
trabektedinu odpovídá multikompartmentovému modelu.

Po intravenózním podání trabektedin vykazuje vysoký zdánlivý distribuční objem, který odpovídá
rozsáhlé vazbě na tkáňové a plazmatické proteiny (94 až 98 % trabektedinu v plazmě se váže na
proteiny). Distribuční objem trabektedinu v ustáleném stavu u člověka překračuje 5000 l.





Biotransformace
Cytochrom P450 3A4 je hlavní izoenzym cytochromu P450 odpovědný za oxidační metabolismus
trabektedinu při klinicky významných koncentracích. Jiné enzymy P450 mohou k metabolismu
přispívat. Trabektedin neindukuje ani neinhibuje hlavní enzymy cytochromu P450.

Eliminace

Renální eliminace nezměněného trabektedinu u člověka je nízká (méně než 1 %). Terminální poločas
je dlouhý (populační hodnota fáze terminální eliminace: 180 hodin). Po dávce radioaktivně značeného
trabektedinu podávaného pacientům se zhoubnými nádory je průměrný (SD) podíl radioaktivity
ve stolici 58 % (17 %) a průměrný (SD) podíl v moči je 5,8 % (1,73 %). Na základě populačního
odhadu plazmatické clearance trabektedinu (30,9 l/h) a poměru krve/plazmy (0,89) je clearance
trabektedinu v celé krvi přibližně 35 l/h. Tato hodnota přibližně odpovídá polovině průtoku krve játry
u člověka. Proto lze extrakční poměr trabektedinu považovat za středně velký. Variabilita mezi
pacienty populačního odhadu pro clearance trabektedinu v plazmě byla 49 % a variabilita v rámci
pacienta byla 28 %.

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že při podávání v kombinaci s PLD poklesla clearance
trabektedinu o 31 %, farmakokinetika PLD v plazmě nebyla ovlivněna souběžným podáváním
trabektedinu.

Zvláštní populace

Populační farmakokinetická analýza naznačovala, že plazmatická clearance trabektedinu není
ovlivněna věkem (rozmezí od 19 do 83 let), pohlavím, celkovou tělesnou hmotností (rozsah:
36 až 148 kg) nebo plochou povrchu těla (rozsah: 0,9 až 2,8 m2). Populační farmakokinetická analýza
ukázala, že plazmatické koncentrace trabektedinu pozorované u japonské populace při dávce
1,2 mg/m² odpovídaly hodnotám u nejaponské (západní) populace při dávce 1,5 mg/m².

Porucha funkce ledvin
Bylo zjištěno, že funkce ledvin při hodnotách, které byly naměřeny u pacientů zahrnutých
do klinických studií (clearance kreatininu ≥ 30,3 ml/min), nemá významný vliv na farmakokinetiku
trabektedinu. U pacientů s clearance kreatininu menší než 30,3 ml/min nejsou k dispozici žádné údaje.
Nízký podíl (< 9 % u všech studovaných pacientů) radioaktivity v moči po jediné dávce trabektedinu
radioaktivně označeného 14C indikuje, že porucha funkce ledvin má malý vliv na eliminaci
trabektedinu nebo jeho metabolitů.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku trabektedinu byl hodnocen u 15 onkologických pacientů
v dávkách 0,58–1,3 mg/m2 podávaných formou infuze po dobu 3 hodin. Geometrický průměr expozice
trabektedinu s korekcí na velikost dávky (AUC) se zvýšil o 97 % (90% CI: 20 %, 222 %) u 6 pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater (zvýšené sérové hladiny bilirubinu na 1,5 - 3 x ULN
a zvýšené hladiny aminotransferáz (AST nebo ALT) < 8 ULN) po jednorázové dávce trabektedinu
0,58 mg/m2 (n = 3) nebo 0,9 mg/m2 (n = 3), a to oproti 9 pacientům s normální funkcí jater
po jednorázové dávce trabektedinu 1,3 mg/m2 (viz body 4.2 a 4.4).