Trabectedin ever pharma

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné rostlinné alkaloidy a přírodní léčiva;
ATC kód: L01CX
Mechanismus účinku
Trabektedin se váže na vnitřní žlábek (minor groove) kyseliny deoxyribonukleové (DNA), čímž ohýbá
helix DNA k vnějšímu žlábku (major groove). Tato vazba na DNA spouští kaskádu dějů, které
ovlivňují několik transkripčních faktorů, vazební proteiny DNA a reparační dráhy DNA, což vede
k narušení buněčného cyklu.


Farmakodynamické účinky


Ukázalo se, že trabektedin má in vitro a in vivo antiproliferační účinek proti řadě buněčných linií
humánních tumorů a experimentálních tumorů, včetně maligních novotvarů, jako jsou sarkom,
karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, zhoubné nádory vaječníků a melanom.

Výzkum vlivu na elektrokardiografické vyšetření (EKG)

Ve studii QT/QTc, kontrolované placebem nezpůsoboval trabektedin prodloužení intervalu QTc
u pacientů s maligními solidními novotvary v pokročilém stadiu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost trabektedinu u sarkomu měkkých tkání je založena na randomizovaném
klinickém hodnocení u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím liposarkomem
či leiomyosarkomem, jejichž onemocnění progredovalo či relabovalo po léčbě přinejmenším
antracykliny a ifosfamidem. V tomto klinickém hodnocení byl trabektedin podáván buď v dávce 1,mg/m2 jako 24hodinová intravenózní infuze každé 3 týdny nebo v dávce 0,58 mg/m2 jako 3hodinová
intravenózní infuze po 3 týdny 4týdenního cyklu. Analýza protokolem stanovené konečné doby do
progrese (TTP) ukázala 26,6% snížení relativního rizika progrese pro pacienty léčené ve skupině
24hodinové infuze každé 3 týdny [relativní riziko (HR) = 0,734, interval spolehlivosti (CI): 0,554 -
0,974]. Medián TTP byl 3,7 měsíců (CI: 2,1 - 5,4 m) ve skupině 24hodinové infuze každé 3 týdny a
2,3 měsíců (CI: 2,0 - 3,5 m) ve skupině 3hodinové infuze týdně (p=0,0302). V celkovém přežití (OS)
nebyly zjištěny žádné významné rozdíly. Medián OS u režimu 24hodinové infuze každé 3 týdny byl
13,9 měsíců (CI: 12,5 - 18,6) a 60,2 % pacientů bylo naživu po 1. roce (CI: 52,0 - 68,5 %).

Další údaje účinnosti jsou dostupné z 3 klinických hodnocení fáze II s jedním ramenem s podobnými
populacemi, které byly léčeny ve stejném režimu. Tyto studie celkem hodnotily 100 pacientů
s liposarkomem a leiomyosarkomem a 83 pacientů s jinými druhy sarkomu.

Výsledky rozšířeného programu přístupu k léčbě pro pacienty se sarkomy měkkých tkání (STS)
(studie ET743-SAR- 3002) ukazují, že u 903 subjektů hodnocených pro OS činil medián doby přežití
11,9 měsíců (95% CI: 11,2; 13,8). Medián přežití podle histologického typu nádoru byl 16,2 měsíců
[95% CI: 14,1; 19,5] u subjektů s leiomyosarkomy a liposarkomy a 8,4 měsíců [95% CI: 7,1; 10,7]
u subjektů s jinými typy sarkomů. Medián přežití subjektů s liposarkomem činil 18,1 měsíců [95% CI:
15,0; 26,4] a 16,2 měsíců u subjektů s leiomyosarkomem [95% CI: 11,7; 24,3].

Další údaje o účinnosti přípravku přinesla randomizovaná studie fáze III s aktivní kontrolou
porovnávající trabektedin s dakarbazinem (studie ET743-SAR-3007) v léčbě neresekovatelného nebo
metastazujícího lipo- nebo leiomyosarkomu u pacientů dříve léčených alespoň režimem
s antracyklinem a ifosfamidem, případně režimem obsahujícím antracyklin a jedním dalším
cytotoxickým chemoterapeutickým režimem. Pacienti v trabektedinovém ramenu museli před každou
infuzí trabektedinu dostat intravenózní injekci 20 mg dexamethasonu. Celkem 384 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené trabektedinem [1,5 mg/m2 jednou za 3 týdny (24 h)] a 193 pacientů
do skupiny léčené dakarbazinem (1 g/m2 jednou za 3 týdny). Medián věku pacientů byl 56 let (rozmezí
17 až 81), 30 % byli muži, 77 % běloši, 12 % Afroameričané a 4 % Asiaté. Medián absolvovaných
cyklů činil u pacientů v trabektedinovém ramenu 4 cykly a u pacientů v dakarbazinovém ramenu
cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo OS; bylo pozorováno 381 úmrtí (% všech randomizovaných pacientů): 258 (67,2 %) úmrtí v trabektedinové skupině a 123 (63,7 %)
úmrtí v dakarbazinové skupině (HR 0,927 [95% CI: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). Závěrečná analýza
nevykázala žádný významný rozdíl; medián přežití v následném sledování po dobu 21,2 měsíců činil
13,7 měsíců (95% CI: 12,2, 16,0) v trabektedinovém ramenu a 13,1 měsíců [95% CI: 9,1, 16,2]
v dakarbazinovém ramenu. Hlavní sekundární cílové parametry jsou popsány v následující tabulce:







Výsledky účinnosti ze studie ET743-SAR-
Cílové parametry/populace
studie Trabektedin Dakarbazin
Relatviní riziko /
poměr šancí
Hodnota
p
Primární cílový parametr n = 384 n = 193
Celkové přežití,
n (%) 258 (67,2 %)
(63,7 %) 0,927 (0,748;1,150) 0,Sekundární cílové parametry n = 345 n = 173
Přežití bez progrese (PFS)
(měsíce; 95% CI) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) < 0,Celkové procento odpovědí na
léčbu (ORR)
n (%);
Poměr šancí (95% CI)

34 (9,9 %)

12 (6,9 %)

1,47 (0,72; 3,2)

0,Trvání odpovědi (DOR)
(měsíce; 95% CI) 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,Míra klinického přínosu (CBR),
n (%);
Poměr šancí (95% CI)

34,2 %

18,5 %

2,3 (1,45; 3,7)

< 0,
Další údaje o účinnosti jsou dostupné z randomizované otevřené a multicentrické studie fáze II
[JapicCTI-121850] provedené u japonských pacientů se sarkomem souvisejícím s translokací (TRS).
Nejčastěji šlo o myxoidní kulatobuněčný liposarkom (n = 24), synoviální sarkom (n = 18),
mezenchymální chondrosarkom (n = 6) a extraskeletální Ewingův sarkom/PNET, alveolární sarkom
měkkých tkání, alveolární rabdomyosarkom a světlobuněčný sarkom (každý typ n = 5). Studie
hodnotila účinnost a bezpečnost trabektedinu v porovnání s nejlepší podpůrnou péčí (best standard
care, BSC) jako léčbu druhé nebo další linie u pacientů s pokročilým TRS, kde standardní
chemoterapie selhala nebo nebyla tolerována. Pacienti dostávali trabektedin v dávce 1,2 mg/mdoporučené pro japonské pacienty (1,2 mg/m2 jednou za 3 týdny, vždy po 24 h). Do studie bylo
zařazeno celkem 76 japonských pacientů, z nichž 73 bylo zahrnuto do souboru k závěrečné analýze.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS), kde se prokázalo statisticky
významné zlepšení při léčbě trabektedinem oproti BSC [HR = 0,07; CI 95% 0,03–0,16; p < 0,0001];
medián PFS při léčbě trabektedinem činil 5,6 měsíce [95% CI: 4,1–7,5], ve skupině s BSC pak 0,měsíce [95% CI: 0,7– 1,0]. Sekundárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi,
analyzovaný pomocí kritérií RECIST a Choi. Při použití kritérií RECIST byl výskyt objektivní
odpovědi (ORR) u pacientů léčených trabektedinem 3 (8,1 %; 95% CI: 1,7–21,9), u pacientů léčených
nejlepší podpůrnou péčí pak 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7 %), zatímco CBR činila 24 (64,9 %, 95% CI:
47,5–79,9 %) u trabektedinu a 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7) u BSC. Při použití kritérií Choi byla ORR u
pacientů léčených trabektedinem 4 (10,8 %; 95% CI: 3,0–25,4), u pacientů léčených nejlepší
podpůrnou péčí pak 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7 %), zatímco CBR činila 7 (18,9 %, 95% CI: 8,0–35,2 %)
u trabektedinu a 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7) u BSC.

Účinnost kombinace trabektedin/PLD u relabujícího ovariálního karcinomu je založena na výsledcích
studie ET743-OVA-301, randomizované studie fáze III s 672 pacientkami, které užívaly buď
trabektedin (1,1 mg/m2) a PLD (30 mg/m2) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týdny.
Primární analýza přežití bez progrese (PFS) byla provedena u 645 pacientek s měřitelným
onemocněním a vyhodnocena nezávislým radiologickým posouzením. Léčba v rameni s
kombinovanou léčbou vedla k 21% snížení rizika progrese onemocnění v porovnání s PLD samotnou
(HR=0,79, interval spolehlivosti (CI): 0,65-0,96, p=0,0190). Sekundární analýzy potvrdily, že PFS
dosahovalo lepších výsledků a procento odpovědí na léčbu bylo vyšší v rameni s kombinovanou
léčbou. Výsledky hlavních analýz účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:






Analýzy účinnosti z ET743-OVA-
Trabectedin
+PLD
PLD Relativní riziko Hodnota
p
Přežití bez progrese (PFS)
Nezávislý radiologický
přezkum
měřitelné onemocnění *
n=328 n=317
Medián PFS (95% CI) (měsíce) 7,3 (5,9-7,9) 5,8 (5,5-7,1) 0,79 (0,65-0,96) 0,0190 a
Procento PFS za 12 měsíců
(95% CI) (%)
25,8 (19,7-32,3) 18,5 (12,9-24,9)
Nezávislý onkologický
přezkum,
Všichni randomizovaní
n=336 n=335
Medián PFS (95% CI) (měsíce) 7,4 (6,4-9,2) 5,6 (4,2-6,8) 0,72 (0,60-0,88) 0,0008 a
Celkové přežití (OS) (finální analýza - n=522 příhod)
Všichni randomizovaní n=337 n=335
Medián OS (95% CI) (měsíce) 22,2 (19,3-25,0) 18,9 (17,1-21,5) 0,86 (0,72-1,02) 0,0835 a
Celkové přežití (OS) u populace citlivé na platinu (finální analýza n=316 příhod)
n=218 n=212
Medián OS (95% CI) (měsíce) 27,0 (24,1-31,4) 24,1 (20,9-25,9) 0,83 (0,67-1,04) 0,1056 a
Celkový výskyt odpovědi (ORR)
Nezávislý radiologický
přezkum,
Všichni randomizovaní
n=337 n=335
ORR (95% CI) (%) 27,6 (22,9-32,7) 18,8 (14,8-23,4) 1,65 (1,14-2,37) 0,0080 b
* Primární analýza účinnosti
a Log-rank (Mantelův-Coxův test)
b Fisherův test (F-test)

Na základě nezávislého onkologického přezkumu bylo přežití bez progrese (PFS) u pacientek, u nichž
bylo období, ve kterém jim nebyla podávána platina (platinum-free interval, PFI) < 6 měsíců
(35 % v rameni s trabektedinem + PLD a 37 % v rameni s PLD) podobné v obou ramenech, kdy obě
ramena vykazovala medián PFS 3,7 měsíců (HR=0,89, interval spolehlivosti (CI): 0,67-1,20).
U pacientek s PFI ≥ 6 měsíců (65 % v rameni s trabektedinem + PLD a 63 % v rameni s PLD) byl
medián PFS 9,7 měsíců v rameni s trabektedinem + PLD v porovnání se 7,2 měsíci v rameni
s monoterapií PLD (HR=0,66, interval spolehlivosti (CI): 0,52-0,85).

Ve finální analýze byl účinek kombinace trabektedin+PLD na celkové přežití v porovnání se
samotným PLD výraznější u pacientek s PFI ≥ 6 měsíců (populace citlivá na platinu: 27,0 versus 24,měsíců, HR=0,83, interval spolehlivosti (CI): 0,67-1,04) než u pacientek s PFI < 6 měsíců (populace
rezistentní na platinu: 14,2 versus 12,4 měsíců, HR=0,92, interval spolehlivosti (CI): 0,70-1,21).

Přínos kombinace trabektedin a PLD pro OS nebyl způsoben vlivem následné léčby, která byla u obou
léčebných skupin vyrovnaná.

V multivariačních analýzách, které braly v úvahu též PFI, byl účinek léčby na celkové přežití
statisticky významný, přičemž lepších výsledků bylo dosahováno při podávání kombinované léčby
trabektedin + PLD (všichni randomizovaní: p=0,0285; populace citlivá na platinu p=0,0319) oproti
samotnému PLD.

Při posuzování všeobecných měřítek kvality života nebyly mezi léčebnými rameny zjištěny žádné
statisticky významné rozdíly.



Použití kombinace trabektedin+PLD u relabujícího ovariálního karcinomu bylo hodnoceno také
ve studii ET743-OVC-3006, studii fáze III, ve které byly ženy s ovariálním karcinomem po selhání
sekundárního režimu s platinou randomizovány do ramene s trabektedinem (1,1 mg/m2) a PLD
(30 mg/m2) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týdny. Účastnice studie musely být
po skončení prvního režimu s platinou citlivé na platinu (PFI ≥ 6 měsíců) a po chemoterapii s platinou
druhé linie musely dosáhnout kompletní nebo částečné odpovědi (bez omezení PFI). Po druhém
režimu s platinou tak mohly tyto pacientky být na platinu buď citlivé (PFI ≥ 6 měsíců), nebo necitlivé
(PFI < 6 měsíců). Post hoc analýza určila, že 42 % zařazených subjektů bylo po posledním režimu
s platinou necitlivých na platinu (PFI < 6 měsíců).

Primárním cílovým parametrem studie ET743-OVC-3006 byl OS a sekundárními cílovými parametry
byly PFS a ORR. Studie byla navržena pro nábor přibližně 670 pacientek, aby bylo možné zachytit
514 úmrtí a hodnotu HR 0,78 pro OS se sílou 80 % na oboustranné hladině významnosti 0,05 v rámci
dvou plánovaných analýz OS, v mezidobí (60 % nebo 308 z 514 úmrtí) a finální analýzu (514 úmrtí).
Na žádost komise IDMC (Independent Data Monitoring Committee) byly provedeny dvě neplánované
časné analýzy marnosti (futility analyses). Po druhé analýze marnosti, která byla provedena ve 45 %
plánovaných příhod (232 z 514 úmrtí), doporučila komise IDMC studii ukončit z důvodu (1) marnosti
primární analýzy OS a (2) zvýšeného rizika kvůli nerovnováze nežádoucích příhod v neprospěch
kombinace trabektedin+PLD. Při časném ukončení studie byla u 9 % pacientek (52 z 572 léčených)
ukončena léčba, u 45 % pacientek (260 z 576 randomizovaných) bylo ukončeno následné sledování
a u 54 % pacientek (310 z 576 randomizovaných) nebylo provedeno vyhodnocení OS (bylo
cenzorováno), což znemožnilo spolehlivě odhadnout PFS a OS.

Nejsou k dispozici žádné údaje, které by porovnávaly kombinaci trabektedin+PLD a režim založený na
podávání platiny u pacientek citlivých na platinu.

Pediatrická populace
Do studie SAR-2005 fází I-II bylo zařazeno celkem 50 pediatrických pacientů s rhabdomyosarkomem,
Ewingovým sarkomem nebo sarkomem měkkých tkání jiným než rhabdomyosarkomem (NRSTS).
Osm pacientů bylo léčeno dávkou 1,3 mg/m2 a 42 pacientů dávkou 1,5 mg/m2. Trabektedin byl
podáván ve formě 24hodinové intravenózní infuze jednou za 21 dní. Odpověď na léčbu bylo
možné plně hodnotit u čtyřiceti pacientů. Byla zjištěna jedna částečná odpověď (PR), která
byla centrálně potvrzena. Celková odpověď na léčbu činila 2,5 % při CI 95 % (0,1 %-13,2 %).
K částečné odpovědi došlo u pacienta s alveolárním rhabdomyosarkomem. Délka trvání
odpovědi byla 6,5 měsíce. U pacientů s Ewingovým sarkomem a NRSTS nebyla zjištěna
žádná odpověď (odpověď 0 % CI95 % (0 %-30,9 %)). U tří pacientů bylo dosaženo stabilizace
onemocnění (u jednoho s rhabdomyosarkomem po 15 cyklech, jednoho s vřetenobuněčným
sarkomem po 2 cyklech a jednoho s Ewingovým sarkomem po 4 cyklech).

Nežádoucí účinky zahrnovaly reverzibilní zvýšení hladiny jaterních enzymů a hematologické příhody.
Dále byla hlášena horečka, infekce, dehydratace a trombóza/embolie.